全基因组关联分析的分层求解方法

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数量性状的遗传基础极其复杂。早前提出的多基因假说认为数量性状是由许多彼此独立的基因作用的结果,每个基因对性状作用较小,称为微效基因。在实践中,通过构建遗传分离群体,表型分离分析证实了控制数量性状的多个基因作用不尽相同,而且主效基因广泛存在。大量的GWAS实验结果表明:有的数量性状的遗传变异主要取决于主效基因,有的取决于微效多基因,更多的由主效基因和微效多基因联合决定。因此,正确地解析数量性状的基因组变异是实现数量性状基因精确定位和基因组育种值准确估计的理论基础。本研究将基因组变异剖分为主效基因效应和微效多基因效应两部分,构建用来解析数量性状基因组变异的统一遗传模型。为了求解该模型,我们提出了分层求解法(GEBV-One法):首先采用GBLUP方法估计个体基因组育种值,即主效基因和微效多基因效应之和,然后以个体基因组育种值为因变量,通过PLINK软件逐个SNP进行回归分析。利用回归分析所获得的SNP效应和随机误差方差构造检验统计量和校正的阈值,统计推断每个SNP效应的显著性,从而筛选出主效基因。采用计算机模拟实验和一系列公布的GWAS数据集,系统地论证GEBV-One法的高效性、可靠性和适应性。此外,本研究也将GEBV-One法与目前比较流行的几种GWAS混合模型简化求解策略(PIINK、EMMAX、GRAMMAR和FaST-LMM法)进行了比较。比较结果表明:(1)PLINK法因为没有考虑其他标记的影响而不能准确地估计标记的效应,并表现出很高的假阳性率;由于基因组育种值方差中已经包括了主效基因的方差,因此EMMAX法增大了对目标性状遗传力的估计,降低了主效基因的检测效率;GRAMMAR法的QTN统计检测效力则完全依赖于GBLUP对GEBV的估计准确度,准确度越低,检测效力越高;FaST-LMM法只通过一次谱分解便可以检验所有SNPs,减少计算耗时的同时还很大程度地降低了对计算机内存的需求。(2)在线性混合模型的框架内,GEBV-One法不仅能够有力地鉴别主效基因,还能够在很好地拟合性状表型值的同时估计性状遗传力。针对牙鲆生长性状的实际数据,运用所提出来的理论算法开展全基因组关联分析和基因组选择,揭示这些性状多基因的遗传方式并根据基因组育种值辅助牙鲆生长性状的选择育种。
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