【摘 要】
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目的:膀胱癌是全球第11大常见癌症,每年550000人被诊断患有膀胱癌。四分之三的病例为非肌层浸润性膀胱癌,其余为肌层浸润性膀胱癌或转移性疾病。目前肌层浸润性膀胱癌的治疗标准是新辅助铂基化疗,然后进行根治性膀胱切除术。标准方法的生存率仍然不理想,并发症发生率高,对于局部晚期不可手术或转移性膀胱癌的选择也很有限。可观的是在过去的20年里,我们已经认识到在分子水平上理解恶性肿瘤的必要性,以便更好地指导
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目的:膀胱癌是全球第11大常见癌症,每年550000人被诊断患有膀胱癌。四分之三的病例为非肌层浸润性膀胱癌,其余为肌层浸润性膀胱癌或转移性疾病。目前肌层浸润性膀胱癌的治疗标准是新辅助铂基化疗,然后进行根治性膀胱切除术。标准方法的生存率仍然不理想,并发症发生率高,对于局部晚期不可手术或转移性膀胱癌的选择也很有限。可观的是在过去的20年里,我们已经认识到在分子水平上理解恶性肿瘤的必要性,以便更好地指导药物设计和发现。因此发现膀胱癌中新的致病基因显得尤为重要,为后续小分子靶点药物研制提供理论依据。视蛋白是视网膜感光细胞中发现的一组35-55 k Da的膜结合G蛋白偶联受体,通过激活鸟嘌呤核苷酸结合蛋白（G蛋白）和效应酶发挥作用。已有文献报道,部分视蛋白家族成员参与了肿瘤的发生发展。Opsin3（OPN3）是一种跨膜七螺旋型G蛋白偶联受体,目前有研究表明OPN3的表达异常对肺癌的侵袭转移有影响,然而在膀胱癌的作用仍然有待于进一步探索。本研究主要内容是:利用在线数据库探究了OPN3在膀胱癌中的表达情况、预后及可能的功能,以及敲减OPN3后对膀胱癌细胞恶性生物学行为的影响,并进一步探讨了影响肿瘤发生发展的分子机制。方法:（1）根据TCGA数据库、GEO数据库、在线数据库Oncomine、HPA等分析膀胱癌及癌旁OPN3基因m RNA与蛋白水平的差异表达;使用Western blot检测OPN3在不同膀胱癌细胞系的表达情况;人膀胱癌石蜡切片免疫组织化学染色验证检测OPN3在人膀胱癌及癌旁组织中的表达;（2）根据膀胱癌细胞系蛋白表达情况我们利用siRNA构建了OPN3基因敲低的膀胱癌细胞株T24;（3）CCK8实验、平板克隆实验检测肿瘤细胞增殖能力,细胞划痕和Transwell实验检测肿瘤迁移和侵袭能力;（4）根据OPN3的表达水平（中位值）将GEO数据库中GSE3167数据集分成两组进行后续的功能富集分析;并根据TCGA中膀胱癌的数据进行GSEA通路分析,对Wnt/β-catenin信号通路关键蛋白进行检测验证。结果:1.生物数据库分析OPN3基因在膀胱癌中的变化及预后通过TCGA与GEO数据库联合分析筛选出上调的G蛋白偶联受体差异基因OPN3,在线数据库Oncomine,HPA等进一步生信验证,体外实验Western blot检测到OPN3基因在膀胱癌细胞株RT4、SCa BER、T24、J82、UMUC3的表达高于正常膀胱上皮细胞株SV中的表达。患者的膀胱癌组织石蜡切片经过免疫组织化学染色后OPN3表达量明显高于癌旁组织。利用Kaplan-Meier在线数据库绘制膀胱癌中OPN3基因高低表达组的K-M生存曲线图,OPN3表达高的患者预后差,与OPN3表达低的患者相比生存时间较少。2.体外实验验证OPN3基因对膀胱癌的生物学功能与分子机制的影响成功运用siRNA方法敲减了人膀胱癌T24细胞中OPN3基因的表达。CCK8检测OPN3下调后的T24细胞增殖能力减弱,克隆形成实验,细胞划痕实验及Transwell实验发现敲减了OPN3的T24细胞的克隆形成能力,侵袭和迁移能力下降。随后在GSE3167数据集中以OPN3高低分组的相关共表达差异基因功能富集显示该基因可能与膀胱癌的恶性行为密切相关（如细胞周期等）。并随后根据TCGA中膀胱癌的数据进行GSEA通路分析,对Wnt/β-catenin信号通路关键蛋白进行了检测验证。Western blot结果显示下调OPN3表达能使p-GSK3β,Akt,Cyclin D1的表达降低。并且免疫荧光显示敲减OPN3后细胞系中β-catenin所染的红色荧光明显减弱。实验结论:在线数据库分析可得OPN3在膀胱癌患者中高表达,体外细胞实验与膀胱癌组织免疫组化化学染色实验验证了生信的结果。随后敲减OPN3可抑制膀胱癌细胞的增殖,侵袭和迁移能力,并通过抑制Wnt/β-catenin信号通路从而影响肿瘤的生物学行为。
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