【摘 要】
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DJ-1的失功能性突变可导致家族性早发性帕金森病,散发性PD中也存在不同程度的DJ-1蛋白功能异常。细胞内DJ-1主要分布于细胞浆、细胞核和线粒体,DJ-1根据其在不同的亚细胞部位而发挥不同的作用,细胞浆中的DJ-1主要作为氧化反应感受器发挥抗氧化应激作用。细胞核中的DJ-1作为转录调控因子调节一些基因的表达。部分DJ-1分布于线粒体,调节线粒体功能。近来发现真核细胞内部分内质网（ER）膜和线粒体
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DJ-1的失功能性突变可导致家族性早发性帕金森病,散发性PD中也存在不同程度的DJ-1蛋白功能异常。细胞内DJ-1主要分布于细胞浆、细胞核和线粒体,DJ-1根据其在不同的亚细胞部位而发挥不同的作用,细胞浆中的DJ-1主要作为氧化反应感受器发挥抗氧化应激作用。细胞核中的DJ-1作为转录调控因子调节一些基因的表达。部分DJ-1分布于线粒体,调节线粒体功能。近来发现真核细胞内部分内质网（ER）膜和线粒体外膜之间存在紧密连接而形成一种特化的、类突触样结构——内质网-线粒体联络区（Mitochondria-Associated ER Membrane,MAM）,具有调节细胞内钙信号、脂质合成、自噬发生、线粒体分裂/融合等一系列功能。内质网与线粒体之间形成MAM结构的分子基础是4对跨细胞器膜蛋白质分子栓复合体（MAM tethering complex）:IP3R-grp75-VDAC1复合体、VAPB-PTPIP51复合体、Bap31-Fis1复合体和MFN2-MFN1/2异二复合体。研究表明神经退行性疾病（AD,PD,ALS等）中存在不同形式的MAM结构和功能异常。在PD中,目前已鉴定出a-Synuclein、Parkin等PD相关蛋白在MAM中有分布。细胞内堆积的a-Syn或突变型a-Syn可与VAPB-PTPIP51复合体结合并破坏该复合体的稳定性,导致MAM破坏及内质网-线粒体间钙传递受阻。目前有一项研究结果提示DJ-1在小鼠脑组织MAM中有分布,但其功能和作用机制尚不清楚。鉴于DJ-1在PD中具有重要作用,且MAM涉及一系列关键细胞功能,我们展开了一系列研究以探究DJ-1在MAM中的功能和作用机制。我们首先在人源性神经母细胞瘤M17细胞及人脑组织样品中证明了DJ-1是一个MAM蛋白,且缺乏DJ-1导致MAM形成障碍;电镜形态学研究提示DJ-1缺陷细胞中MAM面积减少;此外,DJ-1缺陷细胞中内质网线粒体间钙信号传递严重紊乱,包括内质网钙离子释放障碍、内质网钙超载、线粒体钙摄取障碍等。其次,我们探索了DJ-1缺陷导致上述一系列MAM结构和功能紊乱的内在分子机制。IP3Rgrp75-VDAC1是MAM内的钙转运通道,钙离子通过此复合体从内质网流动到线粒体。MAM内DJ-1通过与IP3R-grp75-VDAC1复合体的直接蛋白质相互作用而成为内质网-线粒体钙转运复合体的天然组分。DJ-1缺陷导致IP3R-grp75-VDAC1钙转运复合体稳定性降低而解聚。此外DJ-1可能通过与IP3R的直接相互作用维持IP3R的正常构象,因为我们的研究发现DJ-1缺陷导致IP3R无法正常降解而在MAM内大量聚集,而这些堆积聚集的IP3R是不能发挥钙离子通道作用的,从而造成DJ-1缺陷细胞中存在明显的内质网钙释放障碍。综上,我们发现在内质网线粒体联络区（MAM）内,DJ-1参与维持内质网与线粒体的结构性联络;DJ-1是内质网-线粒体钙通道复合体的成员,从而保障内质网-线粒体间的正常钙信号流动以维持正常的内质网内钙稳态和线粒体内钙稳态。我们从内质网-线粒体联络这个新视点探讨了PD发生发展的潜在机制,其中的关键分子机制或节点有望成为干预神经细胞退行性变的新治疗靶点。
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