【摘 要】
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目的:许多文献认为TKI的血药浓度与其疗效和不良反应具有很强的相关性。为了提高临床疗效和减少治疗相关不良反应,TKI药物建立TDM方法显得尤为重要。本研究建立一种LC-MS/MS同时检测人血清中阿法替尼、阿帕替尼、克唑替尼、吉非替尼、埃克替尼、伊马替尼、厄洛替尼、舒尼替尼以及N-去乙基舒尼替尼的浓度,并应用于临床检测。此外,本研究希望运用此方法检测患者血药浓度后继续探索影响吉非替尼和阿法替尼血药谷
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目的:许多文献认为TKI的血药浓度与其疗效和不良反应具有很强的相关性。为了提高临床疗效和减少治疗相关不良反应,TKI药物建立TDM方法显得尤为重要。本研究建立一种LC-MS/MS同时检测人血清中阿法替尼、阿帕替尼、克唑替尼、吉非替尼、埃克替尼、伊马替尼、厄洛替尼、舒尼替尼以及N-去乙基舒尼替尼的浓度,并应用于临床检测。此外,本研究希望运用此方法检测患者血药浓度后继续探索影响吉非替尼和阿法替尼血药谷浓度因素及血药浓度与临床疗效和/或不良反应之间的相关性。方法:甲醇为沉淀剂对血清样本进行前处理,采用Kinetex XB-C18色谱柱（3.0mm×50 mm,2.6μm）进行色谱分离,0.1%甲酸水溶液与乙腈溶液为流动相进行梯度洗脱,流速为0.3 ml·min-1,柱温40℃,进样量5μL;采用电喷雾正电离模式多反应监测进行检测和定量。选择2020年6月至2021年12月某三甲医院正规服用阿法替尼、阿帕替尼、克唑替尼、吉非替尼、埃克替尼、伊马替尼、厄洛替尼、舒尼替尼的患者,收集其当天服药前一小时内的血清样本运用LC-MS/MS法进行血药浓度检测。临床疗效评价采用RECIST标准,将患者疗效分为:CR、PR、SD及PD。不良反应评价参照《WHO抗癌药物急性及亚急性毒副反应分级标准》进行分级。应用SPSS 23.0软件进行数据统计分析。结果:本方法色谱分离和质谱检测的单针分析时长为6.5 min,特异性良好,待测化合物阿法替尼、阿帕替尼、克唑替尼、吉非替尼、埃克替尼、伊马替尼、厄洛替尼、舒尼替尼以及N-去乙基舒尼替尼在0.4～200,0.8～400,1～500,4～2 000,2～1 000,4～2 000,8～4 000,0.4～200,0.4～200 ng·m L-1范围内线性关系良好,r＞0.999。精密度和准确度、基质效应、回收率和稳定性均符合2020年版《中国药典》要求。吉非替尼和阿法替尼血药谷浓度与性别、年龄以及突变靶点没有显著相关性。吉非替尼血药谷浓度与疗效没有显著相关性,阿法替尼血药谷浓度与疗效有显著相关性（P＜0.05）。吉非替尼血药谷浓度与皮疹和腹泻发生率具有显著相关性（P＜0.01）,阿法替尼血药谷浓度腹泻发生率具有显著相关性（P＜0.05）。结论:本研究开发的LC-MS/MS方法专属性强、灵敏度高,可用于阿法替尼、阿帕替尼、克唑替尼、吉非替尼、埃克替尼、伊马替尼、厄洛替尼、舒尼替尼以及N-去乙基舒尼替尼的临床血药浓度测定。吉非替尼血药谷浓度较高时更易发生皮疹和腹泻,阿法替尼血药谷浓度在推荐的参考范围内,浓度较低时有较好的临床疗效并能降低腹泻等不良反应。
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