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Discodermolide是从加勒比深海的海绵Discodermia dissoluta中分离得到的一类多羟基-δ-内酯类化合物,它是一类新型的微管稳定因子。本文采用分子对接的方法,系统地研究了discodermolide的作用机理,并在分子对接的基础上,进行了定量构效关系(quantitative structure activity relationship, QSAR)的研究,从而对其结构改造提出了指导性的建议。本文采用FlexX分子对接的方法,系统地研究了discodermolide与β-微管蛋白受体之间的作用模式。对接结果表明,discodermolide与受体之间的相互作用主要是通过氢键相互作用、疏水相互作用和静电相互作用。根据discodermolide在β-微管蛋白中的位置,对接结构可分为四种模型。在这四种模型中,模型Ⅰ和Ⅱ与文献中的一致,模型Ⅲ和Ⅳ是我们提出的新构型。从氢键的位置、成功对接的个数和SAS Score等方面考查,我们认为模型Ⅲ和Ⅳ更加合理。在分子对接的基础上,本文以33个discodermolide类似物作为研究对象,建立了两个CoMFA QSAR模型:基于对接方式的Docking CoMFA模型和基于传统叠合方式的Database Align CoMFA模型。经过分析得出,所建立的Docking CoMFA模型具有较强的预测能力,交叉验证相关系数(q~2)为0.418,非交叉验证相关系数(r~2)为0.993,标准偏差(SEE)为0.051。通过对Docking CoMFA的立体场和静电场的离散图分析发现,在δ-内酯环上连接大基团对分子活性有利,但是如果基团太大,活性反而会降低;C19侧链上连接小基团更有利于活性的提高;C24上连接大基团对分子活性有利。另外,在δ-内酯环和C19上连接电正性的取代基有利于活性的增强,而在C24上连接电负性的取代基有利于增强分子的活性。总的说来,静电场的影响明显强于立体场。