研究背景与目的肠易激综合征（Irritable bowel syndrome，IBS）是一种常见的慢性功能性胃肠道疾病，其发病机制复杂，与胃肠动力异常、内脏高敏感、精神心理应激、免疫和内分泌系统紊乱、脑肠轴功能紊乱等有关。目前IBS治疗方法主要包括调节肠道菌群、解痉和抗抑郁治疗等措施。难治性IBS（Refractory irritable bowelsyndrome）是指经健康教育、饮食指导、解痉药、泻药及止泻药等常规治疗3月后，部分IBS患者未获明显缓解，其症状按视觉模拟评分（Vasual analoguescale，VAS）仍在50分以上。难治性肠易激综合征患者症状持续反复、迁延难愈，严重影响生活质量和增加医疗费用，于近年逐渐成为消化内科医生的关注重点。阿米替林（AMT）为三环类抗抑郁药的代表性药物，既往使用大剂量（100mg/天）治疗伴发情感障碍的IBS患者，但因副反应大而使用受限。近来国外研究发现小剂量AMT治疗IBS，并取得了良好治疗效果而受到广泛重视。迄今尚未有小剂量AMT治疗难治性腹泻型IBS的研究报道，更未见其撤药后的随访研究报道。目前关于AMT对IBS的确切作用机制尚不明确，国外学者发现其发挥作用的剂量要小于其抗抑郁的起效剂量，因此认为小剂量AMT的作用机制与其抗抑郁功能无关，我们前期研究发现小剂量AMT能显著改善健康志愿者的内脏敏感性及延缓口盲通过时间。本文从IBS发病机制的几个方面入手，探讨小剂量AMT对难治性腹泻型IBS的可能作用机制。本研究通过探讨小剂量AMT对难治性腹泻型IBS患者临床症状、睡眠和生活质量以及对患者血清IL-6、TNF-a、IL-10、5-HT、NPY、D-乳酸等指标的影响，旨在阐明小剂量AMT治疗难治性腹泻型IBS的综合疗效及其作用机制，从而为临床应用提供参考。方法研究对象来自2011年12月～2013年3月期间广州市第一人民医院南沙医院、广州市第一人民医院鹤洞分院、广东省第二人民医院消化内科门诊连续就诊的患者。采用多中心自身对照研究（临床试验注册号：ChiCTR-TRC-12001969），并经医院伦理委员会批准和患者知情同意。第一部分：小剂量阿米替林治疗难治性腹泻型IBS的综合疗效及随访研究。入选的114例难治腹泻型IBS患者接受阿米替林25mg/每晚+常规治疗（复方嗜酸乳杆菌0.5g tid），4周疗程结束后，继续随访1年。以肠易激综合征严重程度量表﹙IBS-SSS﹚评分和主要症状的缓解率为主要疗效指标。以匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）以及IBS生活质量专用量表（IBS-QOL）为疗效次级指标。记录患者出现的副反应。IBS-SSS量表和症状VAS评分在治疗前、治疗后2周、4周、疗程结束后3个月、疗程结束后一年进行评定，IBS-QOL在治疗前、疗程结束后3个月、疗程结束后一年分别评估。其余指标均在服药前及疗程结束后分别评估。疗程结束后，治疗有效的这部分患者进行撤药随访观察。在4周疗程结束后无效的患者及随访期间复发后复治无效的患者改服SSRI或其他抗抑郁药，但这些患者均不计入有效统计人数。第二部分：小剂量阿米替林治疗难治性腹泻型IBS的作用机制研究。入选患者在治疗前及疗程结束后分别抽取空腹肘部静脉血10ml，于3000rpm/min离心15min后取上清液分装于EP管中，冻存于-80℃的冰箱中待测。采用酶联免疫吸附法同批测定血清样本中的神经肽Y（Neuropeptide Y，NPY），白介素-6（Interleukin-6，IL-6），白介素-10（Interleukin-10，IL-10），肿瘤坏死因子（Tumornecrosis factor，TNF），5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT），D-乳酸。ELISA的测定严格按照相应的操作说明书进行检测。结果第一部分：99例患者完成4周疗程，疗程结束后有25例患者改服其他药物，3例患者失访，因此71例患者完成了撤药后1年随访评估。（1）治疗4周后，有效人数84人，总有效率为84.8%，其中腹痛缓解有效率为89.9%，腹泻改善有效率82.8%；4周后的中重度人数所占比率较治疗前显著降低（86.9%vs35.4%）；治疗后2周及4周后腹痛、腹胀、大便满意度等主要症状的VAS评分出现显著下降；PSQI睡眠质量各指标积分与治疗前相比获显著改善(均P＜0.05)。（2）口干、嗜睡、便秘和头晕为最常见的副反应，但程度轻微。（3）84例治疗有效患者停药随访观察，有3例患者失访，一年内有25人出现症状复发（复发率30.9%），其中AMT复治20例，15例有效（复治有效率为75%）。（4）IBS-SSS总评分在治疗后的2周、4周、随访3个月及随访1年均有显著改善；与治疗前相比，随访3个月生活质量各指标积分（除身体角色与饮食限制外）及随访1年生活质量各指标积分获显著改善。第二部分：32例患者完成治疗前后抽血留样。除5-HT、NPY治疗前与治疗后血浆中浓度比较差异有统计学差异外(均P＜0.05)，D-乳酸、IL-6、IL-10、TNF-α治疗前后差异均无统计学差异(均P＞0.05)。结论1.小剂量AMT治疗难治性腹泻型IBS安全、有效和低副反应，可作为常规治疗无效时的替代疗法和撤药后复发疗法。2.小剂量AMT治疗IBS的作用机制可能与降低血清5-HT浓度，提高血清NPY浓度有关。