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Ⅰ型干扰素(Interferons,IFNs)家族在调控抗病毒、细胞增殖和免疫调节反应等方面发挥着重要的作用。Ⅰ型干扰素作为重要的抗病毒药物,被广泛地应用于临床治疗病毒感染。然而,Ⅰ型干扰素抗病毒信号的详细机制研究仍有待深入研究。因此对信号机制的研究可能为IFN所依赖的抗病毒治疗提供新的靶点。Ⅰ型干扰素启动其信号通路过程包括:干扰素受体(IFNAR1和IFNNA2)被干扰素活化后诱导JAK家族(JAK1和Tyk2)的酪氨酸磷酸化,接着活化的JAKI和Tyk2激活信号转导和转录活性因子(STAT1和STAT2)发生酪氨酸磷酸化,活化的STAT1和STAT2转移进入细胞核,诱导干扰素刺激基因(IFN-stimulated genes,ISGs)的转录表达。最终这些ISGs发挥包括抗病毒效应在内的多种生物学功能。去泛素化酶(Deubiquitinases,DUBs)被阐明在包括肿瘤生长、细胞凋亡、细胞周期和抗细菌免疫等多种生物学功能中发挥着重要调节作用。但是对于新的生物学功能以及不同DUBs的调控机制的研究,仍然面临重要挑战。近期我们研究显示,去泛素化酶USP2a调节pY701-STAT1的泛素化进而增强三种类型IFN的抗病毒功能,为去泛素化酶与IFN信号的关联提供了一些实验证据。然而,大多数的去泛素化酶在调控IFN-Ⅰ抗病毒信号中的角色尚未阐明。去泛素化酶UCHL3的研究主要集中在DNA修复、组织分化和肿瘤发生等。目前为止,仅有Smad1被报道是UCHL3的泛素化酶底物。同时在体外研究显示UCHL3可通过移除底物蛋白上的Nedd8分子调控其neddylationt修饰,但是关于UCHL3在体内去neddylation修饰的底物尚未报道。虽然其在DNA修复、组织分化和肿瘤发生中扮演重要角色,但关于UCHL3在IFN-Ⅰ抗病毒的研究尚未有报道。对于UCHL3在体内去泛素化和去neddylation修饰的研究,以及它们对应的生物学功能尚不清楚。本研究我们发现UCHL3在IFN-Ⅰ诱导的抗病毒效应中扮演着重要的角色。我们通过研究发现,UCHL3能调控COPS5所依赖的Cullin1的neddylation化修饰,同时Cullin1是SCFβ-TrCP复合物的重要组成部分,其能影响SCFβ-TrCP的活性。重要的是,我们发现在生理条件下UCHL3与COPS5相互作用,UCHL3通过对COPS5去泛素化作用,从而增加和稳定细胞内COPS5蛋白水平。进一步,我们发现UCHL3可上调SCFβ-TrCP的底物蛋白包括干扰素受体IFNAR1的蛋白水平,从而增强IFN-Ⅰ信号通路和抗病毒效应。本研究鉴定了COPS5作为UCHL3体内的新的底物蛋白,揭示了去泛素化和去类泛素化共同参与调控IFN-Ⅰ信号和抗病毒功能,这些发现有望为IFN抗病毒治疗提供新的策略。