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肺癌是我国、也是当今世界发病率第一、致死率第一的恶性肿瘤,严重威胁人类的健康。约85%的肺癌的病理类型是非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC),以鳞癌和腺癌为主要代表,其余约15%的病理类型是小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)。两者的疾病特征、治疗与预后有明显的差异。SCLC最基础的治疗手段是化疗、放疗等非治疗手段,易早期发生远处转移因此预后非常差;NSCLC最基础的治疗方法是手术、放疗与化疗,接受根治性手术的早期肺癌患者预后较好,但疾病诊断时大部分患者已失去根治性手术机会,而放、化疗的疗效已达到“瓶颈期”,因此5年生存率长久徘徊于于20%以下。本世纪初问世的新型小分子靶向药物:厄洛替尼和吉非替尼,即表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)在一线化疗失败后的特定患者群(多数符合东方、老年、不吸烟、女性和腺癌这几项特征)对比安慰剂显示出突出的疗效,鉴于此美国FDA于2004年批准厄洛替尼用于晚期NSCLC的二、三线治疗。后续研究表明EGFR-TKIs主要对携带EGFR敏感突变基因(主要是19号外显子缺失和21号外显子L585突变)的肺癌患者(大部分患者符合上述特征)有效,且用于一线治疗晚期肺腺癌对比化疗疗效更佳,因此于2013年NCCN指南推荐EGFR-TKI用于携带EGFR敏感突变基因的晚期肺腺癌的一线治疗。靶向药物治疗对特定患者群的疗效肯定而且不良反应轻微,经过十余年的发展已经成为NSCLC最重要的治疗手段之一,并且至今仍是NSCLC研究的热点之一,具有广阔的临床应用前景。靶向治疗开创了 NSCLC“个体化治疗”的新时代,传统上依据病理分类的肺鳞癌、腺癌还可以根据不同的基因突变和重排类型分为不同的分子亚型。靶向药物往往对特定的分子亚型有效而对其他的分子亚型无效,基因检测可以预测靶向药物治疗的疗效从而避免盲目用药延误治疗时机。转化的基因是NSCLC发生发展的关键基因,截止目前,NSCLC中最常见的驱动基因包括EGFR,KRAS,HER2,PIK3CA,BRAF,MET基因突变和ALK,ROS1和RET基因重排,其中EGFR和KRAS基因突变发生频率最高,而且两种基因突变型基本是互斥存在的。相比于EGFR野生型NSCLC,EGFR敏感突变型NSCLC行EGFR-TKI治疗客观有效率(Objective response rate,ORR=CR+PR)显著升高、无进展生存期(Progression-free survival,PFS)显著延长;进一步研究发现该基因型患者群总生存期(Overall survival,OS)更长,含铂双药化疗的疗效也更好。而KRAS突变型NSCLC的临床特征至今尚无相对统一的结论,早在上个世纪90年代就报导了 KRAS突变型NSCLC的预后更差,对EGFR-TKI及化疗抵抗。然而随着大量对比研究的开展,结论之间的异质性凸显,相当一部分高水平研究认为KRAS基因突变并不影响肺癌的预后和疗效,尤其在排除EGFR敏感突变型肺癌的干扰后进行分析。因此,本项研究在完全检索相关文献的基础上,采用系统评价和Meta分析的方法将提取的数据加以合并,从而客观地、全面地评价了KRAS基因突变对NSCLC预后和疗效的影响。目的:研究KRAS基因突变对NSCLC的预后以及疗效的影响,从而为NSCLC的治疗提供指导建议。方法:以“lung cancer”、“non-small cell lung cancer“或”NSCLC”以及“KRAS”为关键词在PubMed,Embase和Web of Science这三个在线数据库进行文献检索。末次检索日期2015年9月。两位研究者分别更具根据纳入与排除标准筛选相关文献,并根据表格提取数据,意见不一时第三位研究者讨论,提取的数据通过“Stata SE”软件进行Meta分析。结果:(1)共计41篇文献包含13,103例KRAS基因状态可评价患者(2,374例患者携带KRAS突变基因)纳入分析;(2)KRAS突变基因型更多分布于肺腺癌(相对危险度,RR=1.16,p=0.016)和(既往)吸烟者(RR=1.13,p=0.017),而与性别的关系不明显(RR=1.07,p=0.142)。据纳入文献据报导,KRAS基因总的突变率18%,其中亚洲人群为6.7%-24.5%,高加索人群为6.7%-47.4%;(3)在非选择的NSCLC中,KRAS突变型肺癌患者OS(风险比,HR=1.56,95%CI 1.39-1.76)和(早期术后患者)无疾病生存(Disease free survival,DFS)(HR=1.57,95%CI 1.17-2.09)显著缩短,(晚期非手术患者)EGFR-TKI(ORR 的 RR=0.21,95%CI 0.12-0.39;PFS 的 HR=1.46,95%CI 1.23-1.74)以及化疗(ORR 的 RR=0.66,95%CI 0.54-0.81;PFS 的 HR=1.30,95%CI 1.14-1.50)的疗效更差;(4)在排除 EGFR基因突变患者后的NSCLC中,KRAS突变患者OS依然显著缩短(HR=1.40,95%CI 1.21-1.61),且 EGFR-TKI 治疗的 PFS 显著缩短(HR=1.35,95%CI 1.11-1.64);虽然 DFS(HR=1.33,95%CI 0.97-1.84)以及化疗后的 PFS(HR=1.11,95%CI 0.95-1.30)有缩短的趋势,EGFR-TKIs(RR=0.55,95%CI 0.27-1.11)以及化疗(RR=0.88,95%CI 0.76-1.02)的ORR有降低趋势,但均没有达到统计学差异。结论:对于NSCLC,KRAS基因突变预示相对较差的预后和治疗效果。目前临床上尚无对KRAS突变型NSCLC有效的治疗方法,靶向异常Ras信号通路的药物有待进一步研究并用于临床。本文工作的主要创新之处在于:综合了目前数量最多、最新的相关研究结果,用Meta分析的方法研究KRAS基因突变对NSCLC预后和疗效的影响,为KRAS突变型NSCLC的临床特征做了阶段性总结。此外,第二部分研究结果排除了EGFR突变基因的干扰,从而客观地评价了 KRAS基因突变单独的作用。