铂类药物是抗肿瘤药物的重要组成部分,是临床上使用最广泛的金属药物。临床使用的铂类药物,如顺铂、卡铂、奥沙利铂等,会产生耐药性和系统毒性等严重的副作用,限制了他们在临床范围更广泛的应用。作为传统的化疗药物,顺铂不具有靶向性,因而易在高代谢水平的组织聚集从而造成系统毒性;顺铂共价结合DNA造成的损伤,容易被DNA修复机制修复,是铂类药物耐药性的重要原因。因此,探寻具有靶向性和新型抗肿瘤机制的铂类药物,将有利于克服铂类抗肿瘤药物的副作用,使其在临床上的应用更加广泛。本论文设计了三种具有靶向性的单功能铂药,第一部分设计黑色素靶向的三联吡啶铂配合物实现对黑色素瘤的靶向治疗,具有良好的抗迁移效果;第二部分为靶向线粒体的三联吡啶铂配合物破坏细胞内氧化还原稳态,实现癌细胞能量代谢的抑制;第三部分为靶向线粒体且具有荧光功能的单功能铂配合物,探究了铂类药物的潜在作用靶点,线粒体DNA和蛋白等。本论文的工作初步实现了对肿瘤细胞、细胞器、生物大分子的选择性损伤,提出了新的铂类药物作用机制,降低了铂类药物系统毒性和耐药性,为铂类药物的设计提供新思路。黑色素瘤对顺铂等铂类化疗药物不敏感,且治疗后期黑色素瘤易发生突变,产生耐药性;此外,临床使用的铂类药物不具有肿瘤靶向性,对高迁移性的黑色素瘤治疗效果不佳。因此,设计具有黑色素瘤靶向功能且具备新型抗肿瘤机制的铂类药物,可能提高药物对高迁移性黑色素瘤的治疗效果。为此,我们构筑了黑色素瘤靶向的三联吡啶铂配合物BTP,通过靶向黑色素实现黑色素瘤的靶向,对黑色素瘤细胞具有选择性的细胞毒性;BTP还能抑制硫氧还蛋白还原酶(TrxR)活性,破坏细胞内的氧化还原稳态。实验结果表明,抑制TrxR产生的氧化应激对黑色素瘤的迁移过程,包括基质降解,迁移,重吸附,侵入等过程,均有较好的抑制作用,达到了抗黑色素瘤迁移的效果。因此,BTP具有治疗高迁移性黑色素瘤的潜力。糖酵解过程是癌细胞获取养分和能量的重要途径。然而,越来越多的科研证据表明,线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)和糖酵解一样,为癌细胞的发生、生长和转化提供养分和能量。此外,当单一能量途径被抑制时,癌细胞会转换至其他能量途径产生能量和养分,即代谢易变性(metabolic flexibility),是癌症产生耐药性的重要原因。为此,我们构筑了线粒体靶向的三联吡啶铂配合物TTP,通过对细胞和线粒体内TrxR的抑制,破坏了线粒体和细胞的氧化还原稳态,从而同时抑制OXPHOS和糖酵解过程,初步解决了铂类药物的耐药性问题。本章通过设计铂类药物影响氧化还原稳态从而调控能量代谢水平,多方面阻断癌细胞获取能量和养分的过程,赋予了传统化疗药物新功能与新靶点,因此TTP具有克服耐药性、提高临床抗癌效果的潜力。通常认为,铂类药物通过共价作用于DNA形成Pt-DNA交联产物,从而诱导细胞死亡。然而,癌细胞会应对DNA损伤启动修复机制,因此在治疗后期患者往往会对铂类药物产生耐药性。设计和探究铂类药物新的作用靶点是解决这一缺陷的重要途径。为此,我们构筑了具有线粒体靶向功能和荧光性质的单功能铂配合物RBP。通过激光共聚焦和PCR实验,我们发现RBP作用于线粒体DNA(mtDNA),并诱导mtDNA拷贝数的升高。此外,在凝胶和PVDF膜上我们均发现了荧光标记的蛋白条带,因此我们利用肽质量指纹鉴定法(PMF)鉴定出RBP的潜在作用靶点Protein S100-A6,并利用免疫荧光验证RBP结合Protein S100-A6足RBP分子中铂原子在起作用。因此,通过对RBP的探索,我们鉴定出铂类药物潜在的新型作用靶点,为今后新型作用机理的铂类药物设计提供了新思路。综上,本论文通过构筑对肿瘤、细胞器、生物大分子靶向的单功能铂配合物,研究靶向性单功能铂配合物的抗肿瘤机理,实现了肿瘤选择性杀伤、能量代谢多方面调控以及非经典DNA靶点探索,从不同角度解决对铂类药物毒副作用和耐药性。本论文工作对铂类药物新靶点和新作用机制进行了初步探索,为实现癌症患者高选择性、高效治疗提供新的研究方向。