川芎(Ligusticum chuanxiong Hort.)为中医治疗偏头痛的常用中药之一。在前期的研究中，我们从川芎抗偏头痛效应组分中分离得到了藁本内酯的氧化衍生物：洋川芎内酯Ⅰ(SEI)。血清药物化学研究表明，SEI为川芎效应组分中入血入脑的的主要成分。通过整体药效学研究表明，SEI能降低热板法小鼠痛阈，对冰醋酸引起的扭体反应有抑制作用，对偏头痛大鼠体内5-HT、NO、CGRP及β-EP等与偏头痛发作密切相关的内源性物质具有调节作用，对偏头痛具有一定的治疗作用。本文在前期研究基础上，进一步研究SEI在大鼠体内的药物动力学特征，为深入研究奠定基础。　　 1.SEI制备工艺研究　　 本文采用乙醇提取，大孔吸附树脂、硅胶及反相硅胶等柱色谱分离方法，从川芎中分离得到了SEI和洋川芎内酯H(SEH)。其得率分别在0.1％和0.02%左右。经高效液相色谱法检测，其纯度分别在98.0%和97.0%以上。结果表明该制备工艺简单，易行，适用于一般实验室制备。　　 2.SEI的正辛醇/水分配系数及血浆蛋白结合率测定　　 本文采用摇瓶法测定SEI在正辛醇/水系统中的表观分配系数，其log Papp在1.00左右。该结果表明：SEI具有较好的油水分配系数及其在体内可能具有较好的膜渗透性。　　 本文采用超滤法测定SEI血浆蛋白结合率，其研究结果表明：SEI与牛血清白蛋白及大鼠血浆蛋白的结合率在80%左右，与BSA结合率略高于与大鼠血浆蛋白结合率。　　 3.SEI在大鼠体内药代动力学研究　　 本文以大鼠为研究对象，对SEI的药物动力学规律进行研究。大鼠灌胃给予不同剂量的洋SEI溶液(18、36和72mg·kg-1)后，吸收快速，其体内血药浓度在10～20min内迅速达到最大浓度，并快速从体内消除，消除半衰期t1/2小于1h。各个剂量组间主要药动学参数t1/2、MRT、CL和Vd均无显着性差异(p＞0.05)。血药浓度-时间曲线相互平行，AUC及Cmax与剂量成正比(r＞0.999，0.990)，即在18～72mg·kg-1剂量范围内，口服给药后，SEI在大鼠体内具有线性动力学特征。尾静脉给药后，具有和口服给药类似的药动学特征，即快速分布，快速消除，并呈现线性动力学特征。口服给药绝对生物利用度为37.25%。　　 通过口服、尾静脉、十二指肠及门静脉给药后AUC的比较，得到了胃、肠和肝对SEI的利用度，fs为100%、fI为45.4%以及fH为81.17%。这表明肠道因素才是影响口服生物利用度的关键因素。SEI口服后，几乎100%进入肠道，但只有45.4%的药量被吸收进入门静脉。吸收进入门静脉的药量又有18.87%由于肝脏的首过作用而被清除，最终只有给药量的37.25%进入体循环。　　 4.SEI在大鼠体内的组织分布研究　　 本文以大鼠为研究对象，对SEI在大鼠体内的组织分布进行研究。其研究结果表明：口服给药后SEI能快速透过血脑屏障到达脑组织，广泛分布于各个组织，其中肝、肾等血流丰富的组织中分布较多。各个组织的AUC顺序为肾＞肝＞肺＞小肠＞肌肉＞脑＞心＞胸腺＞胃＞脾。在各个组织的平均滞留时间较短(小于1h)，能快速从组织中消除，无组织蓄积性，MRT顺序为肌肉＞小肠＞脑＞肺＞肾＞心＞肝＞胸腺＞脾＞胃。　　 5.SEI在大鼠体内的代谢研究　　 本文采用HPLC-ESI-MS/MS方法对口服给药后SEI在大鼠体内的代谢产物进行研究。在大鼠胆汁中共鉴定了10个代谢产物，主要为Ⅱ相代谢产物，包括SEI的葡萄糖醛酸以及谷胱甘肽结合物。在尿液中共鉴定了6个代谢产物，主要为葡萄糖醛酸、半胱氨酸结合物。另外，在血浆中也发现了少量存在于尿液和胆汁中的代谢产物。SEI在大鼠体内的主要代谢途径包括甲基化、羟基化、与葡萄糖醛酸、半胱氨酸、谷胱甘肽结合以及内酯环开环等。上述途径还可能发生交叉，生成次级代谢产物。