【摘 要】
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目的:造血干细胞衰老是化疗药物导致骨髓抑制的关键机制,涉及的信号通路主要为p16Ink4a-Rb通路。本实验通过研究骨髓抑制模型小鼠造血干细胞衰老情况,明确龟鹿二仙胶抵抗骨髓造血干细胞衰老作用机理及靶点,为龟鹿二仙胶的临床应用提供进一步依据。方法:KM小鼠右腋部皮下注射0.1ml H22细胞（浓度1.5×107/ml）,3天后制成荷瘤小鼠模型。本实验将50只荷瘤小鼠随机分为5组,分别为:正常组、模
【基金项目】
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浙江省自然科学基金项目（Q15H290008）；
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目的:造血干细胞衰老是化疗药物导致骨髓抑制的关键机制,涉及的信号通路主要为p16Ink4a-Rb通路。本实验通过研究骨髓抑制模型小鼠造血干细胞衰老情况,明确龟鹿二仙胶抵抗骨髓造血干细胞衰老作用机理及靶点,为龟鹿二仙胶的临床应用提供进一步依据。方法:KM小鼠右腋部皮下注射0.1ml H22细胞（浓度1.5×107/ml）,3天后制成荷瘤小鼠模型。本实验将50只荷瘤小鼠随机分为5组,分别为:正常组、模型组、龟鹿二仙胶组、龟鹿二仙胶联合p53抑制剂组和p53抑制剂组。除正常组外,其余各组均腹腔注射CTX 100mg/kg/d,连续3d（d1-3）,同时给予相应药物进行干预。给药结束后第2天处死小鼠并且分离收集骨髓有核细胞,通过细胞活力检测、细胞周期实验明确龟鹿二仙胶的抗衰作用;通过western-blotting法检测上游p53、p16及下游p21、CDK2、CDK4/6、pRb的表达,明确龟鹿二仙胶干预骨髓造血干细胞衰老的作用机理及靶点。结果:①与正常组比较,模型组G1期细胞比例无统计学差异（p＞0.05）,S期细胞比例显著增高（p＜0.01）,G2期细胞比例显著减少（p＜0.01）;与模型组比较,p53抑制剂组G1期细胞比例降低,G2期细胞比例增高,但均无明显统计学差异（p＞0.05）;龟鹿二仙胶干预后,龟鹿二仙胶组和龟鹿二仙胶联合p53抑制剂组的S期细胞比例显著低于模型组（p＜0.01）,G2期细胞比例明显高于模型组（p＜0.01）;与单纯的龟鹿二仙胶组比较,龟鹿二仙胶+p53抑制剂组的各期细胞比例无明显统计学差异（p＞0.05）。②正常组的细胞活力0D值明显高于模型组（p＜0.01）;各给药组的细胞活力0D值均高于模型组（p＜0.05）;龟鹿二仙胶+p53抑制剂组的细胞活力0D值高于单纯龟鹿二仙胶组,龟鹿二仙胶组的细胞活力0D值高于单纯的p53抑制剂组,但组间均没有明显的统计学差异（p＞0.05）。③模型组的p16蛋白和p53蛋白表达量明显高于正常组（p＜0.01）,p16在龟鹿组和龟鹿+p53抑制剂组的表达没有显著性差异（p＞0.05）,p53在p53抑制剂组的表达显著低于龟鹿二仙胶组（p＜0.01）;龟鹿二仙胶干预后pRb蛋白的表达高于正常组和p53抑制剂组（p＜0.05）;p21在模型组中的表达明显高于各给药组（p＜0.05）,各给药组之间没有统计学差异;CDK2和CDK4在模型组中的表达受到了抑制（p＜0.05）,而龟鹿二仙胶可以促进CDK2（p＜0.05）和 CDK4（p＜0.01）的表达。结论:①化疗药物会使细胞周期阻滞在G1/S期,进一步导致造血干细胞的衰老与凋亡。②龟鹿二仙胶可以促进造血干细胞的增殖与分化,增强细胞活力,从而减轻化疗后的骨髓抑制。③龟鹿二仙胶主要作用于p16Ink4a,从p16Ink4a-Rb通路抵抗造血干细胞衰老。
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