目的：糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病(diabetes mellims，DM)常见的慢性微血管并发症之一，随着糖尿病患病率逐年增高及发病人群的低龄化，DN的患病人数也逐年上升，在发达国家糖尿病所致的终末期肾病(end stage renal disease，ESRD)己成为肾功能衰竭的首位原因，我国也有这种趋势。RhoA在肾脏皮质中高表达，可能在糖尿病肾损害中发挥作用。他汀类药物不仅有调脂的肾脏保护作用，而且还有抗炎症、免疫调节等非依赖调脂的肾脏保护作用。本研究通过高糖高脂膳食饲养Sprague-Dawlay(SD)大鼠，再注射小剂量链脲佐菌素(streptozotocin，STZ)，诱发胰岛素抵抗和高血糖，从而复制2型糖尿病(T2DM)大鼠模型，观察糖尿病大鼠肾脏RhoA表达水平、形态学改变及辛伐他汀治疗的影响，探讨RhoA在2型糖尿病肾脏病变中的作用和辛伐他汀肾脏保护作用及机制。 方法：从50只SD大鼠中随机抽取10只作为正常对照组(A组)，其余作为实验组。对照组喂以普通饲料，实验组喂以高糖高脂饲料(普通饲料中加入20％蔗糖、2.5％胆固醇、15％熟猪油)。4周后实验组大鼠出现胰岛素抵抗(IR)，再给予STZ 30 mg/kg腹腔注射。于实验第6周末选取空腹血糖(FBG)＞7.8 mmol/L且伴有胰岛素敏感性降低者作为T2DM动物模型，并随机分为2组，即T2DM模型组(B组)、T2DM辛伐他汀治疗组(C组)。实验持续时间共14周。于第6周末心脏取血测定FBG、空腹胰岛素(FINS)、胰岛素敏感指数(ISI)、血肌酐(Scr)与三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)以及极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)水平。第14周末实验结束前，代谢笼收集24小时尿液，测定尿白蛋白与尿肌酐(Ucr)，并计算内生肌酐清除率(Ccr)。取大鼠肾皮质行光镜(HE染色、PAS染色、Masson染色)及电镜观察。免疫组化检测RhoA在肾皮质中的表达，应用计算机图像分析系统计算肾皮质中RhoA的积分光密度(IOD)值。使用SPSS 11.0统计软件处理实验数据，两组比较采用t/t检验，组间比较采用方差分析，相关分析采用直线相关。结果1实验第6周末各项检测指标：注射STZ两周后，实验组大鼠FBG(12.99±1.16)mmol/L高于正常对照组(5.03±0.69)mm01/L，FINS 18.79(18.23，19.29)mIU/L与对照组18.35(17.95，18.98)mIU/L比较无统计学差异(P＞0.05)，ISI 0.0048(0.0045，0.0053)低于正常对照组0.0106(0.0103，0.0112)(均P＜0.01)，至此T2DM模型复制成功。 2实验14周末生化指标：A组大鼠FBG(4.96±0.92)mmol/L、TG(0.67±0.21)mmol/L、TC(2.23 ±0.43)mmol/L、LDL-C(1.22±0.31)mmol/L、VLDL-C(0.39±0.24)mmol/L，HDL-c(0.87±0.24、)mmol/L，B组大鼠FBG(13.15±1.18)mmol/L、TG、TC、LDL-C及VLDL-C水平均高于A组，HDL-C水平低于A组(均P＜0.05)；C组大鼠TG、TC、LDL-C及VLDL-C水平均低于B组，HDL-C水平高于B组(均P＜0.05)，FBG(12.70±1.05)mmol/L虽较B组有所降低，但无统计学意义。 3肾重指数：与A组(3.59 ±0.29)比较，B组肾重指数(8.96±1.08)明显增加(P＜0.01)，提示肾脏肥大；与B组比较，C组肾重指数(7.01 ±0.97)减小(P＜0.01)，但仍高于A组(P＜0.01)。 4尿白蛋白：与A组(0.03±0.21mg/24h)比较，B组尿白蛋白(1.37±0.05mg/24h)明显增加(p＜0.01)；与B组比较，C组尿白蛋白(0.66±0.02mg/24h)明显减少，但仍高于A组(p＜0.01)。 5肾功能：①BUN：B组(8.22±1.36)mmol/L和C组(7.75±1.52)mmol/L与A组(6.99±1.45)mmol/L比较，BUN水平变化无统计学差异(p＞0.05)。②scr：B组(62.59±10.45)μmol/L和C组(60.88±10.10)μmol/L与A组(60.50±6.02)μmol/L比较，Scr水平变化无统计学差异(p＞0.05)。③Ccr： B组Ccr(1.32±0.36ml/min/100g)明显高于A组(0.12±0.06ml/min/100g)(p＜0.01)；C组Ccr(0.47±0.35ml/min/100g)低于B组，但仍高于A组(p＜0.01)。 6组织形态学改变：光镜显示，HE染色：A组肾小球形态规则，肾小球内细胞排列规则，肾小球毛细血管网基底膜清晰规整，包曼氏囊腔清晰可见；B组肾小球体积明显增大，肾小球内细胞明显增多；C组肾小球体积有所减小，肾小球内细胞有所减少，但与A组仍有差别。PAS染色：A组肾小球形态规则，有少量PAS阳性物质；B组PAS阳性物质增多，肾小球毛细血管网基底膜普遍增厚，个别视野可见肾小球渗出性病变，表现为囊滴；C组病变略有减轻，表现为肾小球轻度增大，肾小球内细胞数目无明显增多，肾小球毛细血管网基底膜轻微增厚。Masson染色：A组大鼠肾小球毛细血管网基底膜清晰规整，肾小球系膜区基质呈蓝色；B组肾小球肥大，基底膜明显增厚，系膜区基质明显增多，胶原纤维增加；C组病变明显减轻，系膜区基质略有减少，基底膜轻微增厚，胶原纤维明显减少。电镜显示，A组大鼠肾小球细胞基底膜均匀一致，足突排列整齐，内皮细胞形态正常；B组肾小球基底膜弥漫性增厚，呈丘状隆起，相邻足突大部分融合，内皮细胞胞质增多；C组肾小球基底膜弥漫性增厚程度及系膜基质增多程度有所减轻，足突尚存，但与A组仍有差别。 7免疫组化检测：免疫组化图像分析显示，B组大鼠肾皮质RhoA蛋白表达的IOD值(50.81±5.19)是A组(5.02±1.70)的10.1倍，C组(20.47±3.63)是B组的40.3％，差别具有统计学意义(均P＜0.01)。 结论 1在DN的发生发展过程中存在着RhoA蛋白表达的变化。 2尿蛋白、肾功能以及肾脏肥大、纤维化程度均与肾脏RhoA蛋白表达相关，说明RhoA蛋白有促进肾脏肥大和纤维化的作用。 3辛伐他汀可以减少尿蛋白的排泄，降低肾脏肥大、纤维化的程度，该作用与降低RhoA蛋白表达有关，且不依赖于血糖的变化。