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研究背景:非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一类以肝脏脂质沉积增多为主要表现且排除其他可能病因的临床疾病。它不仅是代谢综合征的肝脏表现,也被认为是心血管疾病发病的独立危险因素。以往研究提示,肾素-血管紧张素系统(RAS)在NAFLD的发生和发展过程中都起这重要作用。血管紧张素原(AGT)是RAS的唯一已知底物,其表达量的变化对RAS的生物效应有深刻影响。既往研究提示,抑制AGT表达能减轻高脂饮食诱导的体重增长、脂肪组织累积和血管粥样硬化。本研究旨在进一步研究肝细胞来源AGT在NAFLD中的调节作用。研究方法及结果:肝细胞特异性AGT敲除(hep AGT-/-)小鼠和同笼的AGT floxed(hep AGT f/f)小鼠分别给予西方饮食饲料(WD)和正常实验室饲料(ND)饲养12周,期间每周称量小鼠体重和饲料消耗量。研究发现,在WD饲养条件下,hep AGT-/-小鼠体重增长较hep AGT f/f小鼠显著减少,而两种基因型小鼠在ND饲养时体重并无显著差异。通过计算饲料消耗量,证实hep AGT-/-和hep AGT f/f小鼠的进食量无明显差别。另外,糖耐量试验和胰岛素耐量试验证实WD饲养10-11周时,hep AGT-/-小鼠胰岛素抵抗较hep AGT f/f组显著减轻。实验第4周、第12周取材发现,hep AGT-/-小鼠的肝脏和白色脂肪组织的体积、重量较hep AGT f/f小鼠下降。HE染色和油红染色等组织学实验证实,WD饲养的hep AGT-/-小鼠肝脏细胞脂质沉积和脂滴累积较hep AGT f/f组显著减少。肝脏组织甘油三酯含量检测证实,WD饲养4周、12周时,hep AGT-/-小鼠肝脏组织甘油三酯含量较hep AGT f/f小鼠均减少。为了进一步研究肝细胞来源的AGT在NAFLD发生中的作用,q RT-PCR被运用于检测肝脏脂代谢相关通路的主要基因表达量。WD饮食饲养4周和12周后,肝脏脂肪酸从头合成通路和脂质合成相关基因表达在hep AGT-/-小鼠中较hep AGT f/f小鼠显著下调。蛋白免疫印迹进一步证实,WD饲养,SREBP1c调节的脂肪酸从头合成通路上主要蛋白水平在hep AGT-/-小鼠肝脏中较hep AGT f/f小鼠明显减少。已知Akt信号通路能调节SREBP1c表达,本实验证实,肝脏组织的Akt分子磷酸化水平在hep AGT-/-小鼠肝脏中明显下调。为探究以上效应是否与肝细胞特异性AGT缺失导致的血管紧张素水平改变有关,hep AGT f/f小鼠在接受洛沙坦持续给药同时以WD饲养12周,结果其体重较未给药的hep AGT f/f小鼠并无统计学差异,且肝脏组织重量、肝细胞脂肪变性亦无明显改变。研究结论:肝细胞来源AGT对西方饮食诱导的小鼠肝脏脂肪变性的发生起调节作用。肝细胞特异性AGT敲除,通过抑制脂质储存及SREBP1c介导的肝脏脂质合成,从而缓解西方饮食诱导的小鼠肝脏脂肪变性。