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铁元素是众多生命体的必须元素之一,每个细胞都需要铁元素来参与完成众多基本的生命过程。作为微量元素,铁元素的离子形式由于具备氧化还原能力,使之能够成为机体内酶类的催化活性中心和许多重要分子的必须组成部分。铁是血红蛋白(氧气运输)、肌红蛋白(能量代谢)等分子的核心元素。铁缺乏会造成“缺铁性贫血”,但是,机体铁过量也会对组织脏器造成损伤,其极端形式是“血色病”。因此,机体有一个复杂而精妙的系统来维持机体铁代谢稳态平衡。机体对铁的调控,有着双重机制,从单个细胞到机体整体水都能保证铁水平维持在一个最优的范围内,维持正常生理过程的进行。调控铁的核心激素—-Hepcidin,可以通过作用于铁泵蛋白Ferroportin来控制膳食铁的吸收、储存和组织铁的分布。Hepcidin可以使Ferroportin内化降解,进而减少从小肠、巨噬细胞和肝脏中向血液中铁的输送。Hepcidin受到多种因素调控,包括血液中铁的浓度、肝铁储存量和造血需求。同时,免疫系统也会对Hepcidin产生影响来调节感染时机体铁的分布,从而帮助机体对抗感染。遗传突变会造成Hepcidin-Ferroportin调控系统的异常,从而引发铁代谢紊乱疾病——铁过载或缺铁性贫血。为了研究铁缺乏疾病的遗传机制,我们分析了TMPRSS6基因的单核苷酸多态性位点(Single Nucleotide Polymorphism, SNP)与生理铁代谢指标和铁代谢疾病风险(缺铁、贫血)的关联,我们发现TMPRSS6基因的单核苷酸多态性位点不仅与下降的血清铁和血红蛋白浓度水平密切相关,而且TMPRSS6基因的单核苷酸多态性位点还是缺铁和缺铁性贫血的风险位点OR=1.78(95%CI 1.59-1.97)。目前已知的多个铁代谢相关的SNP位点中,只有TMPRSS6基因的单核苷酸多态性位点rs855791可能潜在影响了Matriptase-2对Hepcidin调控的功能,最终导致了其显著的与缺铁和缺铁性贫血风险相关。为了研究铁过载疾病的遗传机制,我们收集了来自中国汉族人群的4个带有遗传性血色病基因突变的家系。这些与遗传性血色病发病相关的基因分别位于HJV,TFR2和SLC40A1基因上,在这些基因突变位点中,编码Ferroportin的SLC40A1基因上的杂合错义突变c.626C>G(p.Ser209Leu)是一个全新的突变位点。此外,TFR2 p.Ile238Met和SLC40A1 p.Trp158Cys突变也是首次在中国人群中报道。我们希望通过该研究能促进中国对遗传性血色病的认识和临床上对血色病的诊断、治疗。另外,对于Hepcidin调控机制的研究中,我们的研究证明了Smad7通过负向控制Hepcidin的基底表达水平来调节机体铁代谢。在Smad7基因被敲除后,Smad6并不能替代Smad7的功能。我们发现了还有其它的因子可能参与到对Hepcidin的调控,因此进一步研究这些因子会促进对Hepcidin调控方式的理解和对铁代谢紊乱疾病的治疗。我们通过筛选发现了鸡血藤能抑制Hepcidin表达,而且鸡血藤也有着独特的优势：首先鸡血藤使药食同源的天然植物,其次,鸡血藤在中医临床有着大量实践经验和已知的临床效果。因此,我们对鸡血藤的研究为治疗Hepcidin紊乱疾病提供了新的思路。总之,我们通过细胞、小鼠模型、人群流行病学研究多个层次来研究铁代紊乱病症的现象和机制。这些研究包括发现第一个在世界人群广泛分布的缺铁性贫血风险单核苷酸多态性位点——TMPRSS6 rs855791;发现了一个全新的遗传性血色病突变位点SLC40A1 S209L;首次利用Smad7肝脏实质细胞敲除小鼠证明Smad7在铁代谢中对Hepcidin调控的功能。我们的目标是让我们能更好的理解Hepcidin-Ferroportin轴线的调控,进一步促进临床上对铁代谢紊乱疾病的治疗。