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目的铝是地球上含量最丰富的元素之一，铝虽非高毒性金属，但大量蓄积可产生毒性作用。国内外许多流行病学调查和研究表明，铝能够导致神经元损伤，造成学习记忆障碍。铝还与很多神经系统的疾病相关，铝的神经毒性作用已日益引起人们的高度重视。学习记忆的机制是十分复杂的，海马是学习和记忆的关键区域，海马长时程增强（long-term potentiation，LTP）是NMDA受体依赖性突触传递效能的持续性增强，是公认的学习记忆功能在突触水平的研究模型和细胞基础。通常LTP主要分为2个阶段：早期LTP和晚期LTP。早期LTP不需要新的蛋白质合成，而晚期LTP需要全新的mRNA和蛋白质合成，与长期记忆相关。目前研究证实：有丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）／细胞外信号调节蛋白激酶（ERK）信号途径对于突触可塑性具有十分重要的作用。该途径的成分在成年动物中枢神经系统中高度丰富，尤其在与学习和记忆相关的脑区（如海马、新皮层和小脑）；许多MAPK／ERK调节子（例如N-Ras、B-Raf、Rapl等等）的表达很大程度上局限于中枢神经系统。研究表明MAPK／ERK在诱导基因表达上有着关键性的作用，提示MAPK／ERK可调节突触和神经元的可塑性及长时程记忆形成。在动物神经系统中的MAPK／ERK的功能研究中，MAPK／ERK参与LTP及学习和记忆的研究是最热门的研究领域。MAPK家族是细胞内相当保守的一类丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶。在哺乳动物中，MAPK家族主要包括三个通路：MAPK／ERK、SAPK／JNK和p38 MAPK。研究证实，MAPKs信号转导通路存在于大多数细胞内，在将细胞外刺激信号转导至细胞及其核内，并引起细胞生物学反应（如细胞增殖、分化、转化及凋亡等）的过程中具有至关重要的作用。因此，本文以MAPK／ERK为核心，在电生理、信号转导和分子生物学三个水平上，以在体慢性长期染毒的方式对铝的神经毒性进行了综合的探讨，为研究学习记忆的机制提供有力证据，将铝中毒研究进一步推向前进。材料和方法一、动物模型的建立选择断乳后30克Witar大鼠40只（由本校实验动物中心提供），随机分为4组，每组10只。4组分别为：对照组（给予蒸馏水）、低剂量组（给予0.2％AlCl3水溶液，蒸馏水配制）、中剂量组（给予0.4％AlCl3水溶液，蒸馏水配制）高剂量组（给予0.6％AlCl3水溶液，蒸馏水配制）。各组通过自由饮水摄入AlCl3，连续染毒90天。动物室温度18～23℃，相对湿度45～55％。二、试验方法使用电生理仪器进行LTP测定。采用放射性同位素32P方法测定各组MAPK／ERKs活性；使用Western-Blot测定各组海马ERKs含量变化；利用RT-PCR技术测定ERK2的mRNA表达。结果1．慢性铝暴露损害大鼠海马CA1区LTP的形成，并呈剂量依赖关系。2．慢性铝暴露使MAPK的活性降低。3．慢性铝暴露使ERK1／2的蛋白含量和活性降低。4．慢性铝暴露使ERK2的mRNA表达显著降低。讨论长时程增强（LTP）是研究学习记忆的重要生理模型，是学习记忆的基础。本实验证明，长期慢性的铝暴露抑制了LTP的形成，并且铝暴露的浓度越大，对LTP的抑制作用则越强。LTP的形成需要很多的蛋白激酶的参与。其中早期LTP需要对突触蛋白质进行共价修饰和蛋白质通讯，但不需要新的蛋白质合成；晚期LTP需要全新的mRNA和蛋白质合成。MAPK／ERKs在学习与记忆中的重要作用已被证实。MAPK／ERKs可通过激活CREB影响基因的表达，从而影响行为动物脑中LTP的形成和维持，进而影响中枢神经突触的可塑性和长时记忆的形成。本实验结果表明：铝暴露可使MAPKs的活性降低，其蛋白含量也比对照组少。在海马中，MAPK／ERKs主要为ERK2，铝暴露各组中的ERK2 mRNA表达水平与对照组相比明显降低。综上所述，慢性铝暴露除了可影响MAPK／ERK的生物活性外，并且可通过影响基因表达而影响其蛋白的表达，对学习记忆的损害深远而持久。随着铝暴露浓度的增高，这种损害作用更加明显。提示我们，在日常生活中尽量避免使用铝制品或含铝较高的食物等。结论1．慢性铝暴露可以抑制大鼠海马CA1区LTP的形成，LTP的形成受到抑制，学习记忆的能力也就可能受到抑制。2．铝抑制LTP可能是通过抑制MAPK的活性和抑制ERK1／2蛋白表达实现的。3．在脑组织内，MAPK家族中ERK2占主导地位，ERK2的mRNA表达受到抑制，那么最终也将影响到LTP及学习记忆的能力。