急性肺损伤（Acute lung injury,ALI）是由肺炎、败血症或创伤等多因素引起的涉及整个肺部的急性炎症,其中大量的肺泡上皮细胞、内皮细胞损伤和毛细血管壁破坏,而且中性粒细胞、炎症因子组织液不断的渗透、浸润,积聚在肺泡空腔和肺间质,造成肺水肿进而损害肺部将氧气和二氧化碳与血液交换穿过薄层肺部显微气囊（称为肺泡）的能力,引起患者呼吸衰竭,有20—50%的致死率。然而至今还没有确定有效的治疗药物能够减轻ALI的发生率和致死率。本研究针对新的急性肺损伤治疗靶点展开了探索。由于中性粒细胞在机体免疫调控中的重要作用,很难直接作为疾病的治疗靶点。目前关于ALI的药物研发主要集中在如何抑制过度的炎症和减少中性粒细胞的浸润。大量研究已表明炎症过程中释放的危险信号胞外核苷酸ADP能够激活NF-k B信号通路释放炎症因子TNF-α、IL-6,加重炎症的发生发展。已有研究结果表明ADP受体P2Y13的抑制剂能够直接减少巨核细胞生成血小板,另外2014年Science文章阐明了血小板是中性粒细胞迁移和炎症的煽动者。本论文因此研究ADP受体P2Y13作为ALI治疗靶标的可能性。本研究首先构建了LPS诱导的ALI小鼠模型,并验证了ALI小鼠的两大关键致病因素,炎症因子的大量释放和中性粒细胞过度浸润。HE染色组织形态学观察直观验证了ALI小鼠模型的构建成功。随后,我们检测了ALI小鼠肺部P2Y13受体的表达和肺泡灌洗液中ADP的释放,发现P2Y13受体和其配体ADP均在ALI小鼠肺部异常上升。另外,我们发现P2y13^-/-小鼠能够抑制LPS诱导的急性炎症反应。在LPS刺激8h后,通过实时荧光定量PCR和ELISA检测发现P2y13^-/-敲除能够减轻ALI小鼠肺部炎症因子TNF-α、IL-6、IL-1β和中性粒细胞趋化因子CXCL-2的表达和释放。同时发现P2y13^-/-小鼠的死亡率在高剂量LPS诱导的腹膜炎致死模型中明显降低,因为腹膜炎是除肺炎外的第二大ALI诱发因素,这结果更加直接的证实了P2y13^-/-小鼠能够抑制LPS诱导的急性炎症反应。本研究首次在动物水平上验证了P2Y13受体敲除后小鼠血小板数目的明显降低。最后,我们发现P2y13^-/-小鼠能够明显减少LPS诱导的ALI中性粒细胞的浸润,显著改善肺水肿和肺组织损伤。在LPS诱导24h后,我们提取肺泡灌洗液用荧光抗体标记后流式检测了中性粒细胞的浸润情况,同时通过中性粒细胞标志性的髓过氧化物酶（MPO）检测,都发现了P2y13^-/-小鼠的肺部中性粒细胞浸润明显降低。肺水肿的生成和发展是引起呼吸衰竭的直接因素,因此我们分别通过肺部干湿重比和伊文思蓝检测肺毛细血管的渗透性,发现了P2y13^-/-小鼠能够明显改善肺水肿。后面,我们通过HE染色、免疫组化和免疫荧光进行直观的组织形态学观察与评分,也发现P2y13^-/-能有效减轻肺组织损伤。综上所述,我们的研究发现P2y13^-/-能够抑制LPS诱导的急性炎症反应,减少LPS诱导的ALI中性粒细胞的浸润,显著改善肺水肿和肺组织损伤。论述了ADP受体P2Y13能够作为治疗ALI的潜在靶点。