研究背景与目的随机化(randomization)是试验(实验)研究设计的重要原则之一,特别是随机对照临床试验(RCT,randomized controled trial)对随机化有着更高的要求。RCT研究的随机化方法一般分为动态随机化方法(dynamic randomization)和非动态随机化方法两类,前者包括瓮(um)法、偏币(biased coin)法、最小化(minimization)法及动态均衡性算法(dynamic balanced randomization)等；后者包括简单随机化(simple randomization)、区组随机化(block randomization)、分层随机化(stratified randomization)、分层区组随机化(stratified block randomization)等。目前,动态随机化的应用已成为RCT研究所采用的一种主流方法。考虑某个随机化试验的均衡性时,有两个方面需要考虑。一个是组间例数的均衡性,另一个则是试验前确定的重要控制因素在组间的均衡性。非动态均衡性的优点是操作简单,管理也比较方便,在入组过程中“随机性”特点较高,研究者不宜猜出一个新患者的入组结果。但是这些类别的随机化方法的缺点也是显而易见的。由于不会考虑之前患者入组的情况,所以在重要控制因素的均衡性上很难保证均衡,某些非动态随机法如简单随机化法在样本量较小时,组间例数的均衡性也不如动态均衡性的随机方法。最小化法的主要优点是可以同时考虑组间例数均衡性和各重要的控制因素在组间的平衡情况。但是同时最小化的缺点同样也是显而易见的,具体表现在采用常规统计学检验的适用性、一定条件下的“预测性“及使用过程中的复杂性。动态均衡性方法的优点是计算简单,不需要计算复杂的参数。在样本量较小的情况下,对处理组例数的均衡性略优于最小化,获得的处理组例数更均衡。但是在控制因素较多时,很难保证所有因素的均衡性。在上述的所有算法中,并没有发现一个特定的算法可以将每个分层因素各自的控制因素均衡情况考虑到最后的算法中。特别是在多中心临床试验中,并没有考虑中心分层内部各控制因素的均衡性。在多中心临床试验中,如果不考虑中心内部的均衡性,那么在研究结束后很可能会出现部分中心内部某些控制因素均衡性非常差。从而导致最后的研究结果中出现较强的中心效应和交互作用,降低了最后的检验效能。同样,在其他包含分层因素的研究中,如果不考虑分层内部的均衡性,也会导致最终结果的偏倚。此外,通过研究我们还发现如果只考虑整体均衡性而忽视中心内部各因素的均衡性容易导致中心内部各控制因素的组间不均衡性。而如果只考虑中心内部的均衡性则有可能得出与整体均衡性算法不一致的情况,从而影响整体控制因素的均衡性。同时只考虑中心均衡性会导致各研究中心的研究者更容易根据本中心内部之前入组的患者情况推断出下一个患者的分组信息。为此,本研究希望提出一种新的改进的最小化算法,在保证整体均衡性的前提下,实现分层因素内部的均衡性,以满足实际需求,为临床试验动态随机化提供一种新的有效工具。研究方法我们希望提出一种新的算法公式,和之前的最小化法算法相比。并不会从根本上改变其算法,而是在保留之前算法核心的同时,将中心内部均衡性的算法公式也统一考虑到最后的算法模型中。这里需要注意的是,最后的分组结果的判定是有整体患者组间的不均衡性和新一位患者所在中心内部的不均衡性两部分组成的。避免只考虑其中一个方面带来的潜在问题。在保证整体均衡性的前提下同时保证各中心内部也保持均衡,同时通过整体均衡性来控制中心均衡性防止算法和盲底的泄露。采用Monte Carlo技术,模拟比较所提出的改进最小化算法与其它常用的随机化算法的随机化效果。模拟工具使用SAS9.4,随机数字的产生采用均匀分布的ranuni随机数,产生二分类的控制因素。中心数为10,区组长度为6,研究的样本量设置为每个中心12例,30例,60例,90例四种情况,患者比例为均为1：1。控制因素数量考虑两种情况,及分别考虑有3个控制因素和6个控制因素的情况。因为模拟时花费的时间较长。因此在分析时设定的模拟次数为1000次。在分层区组随机方法时,中心变量当作分层分析的分层元素。最小化的方法衡量两组不均衡的程度的算法采用极差法,各因素之间权重相等。分配概率设置为0.8和0.2。动态均衡性的算法假设所有因素的组间闽值大小均为4。评价指标为最终整体入组者组间差值及控制因素最小组间卡方检验P值的P1、P25、P50、P75和P99及分中心内部相应指标。因为要比较在随机过程中出现的最极端情况,因此中心内部的组间差值选取10个中心内差值最大的中心,控制因素的最小值也选取10个中心内部3个或6个控制因素P值最小的值。如果在检验中发现有格子数小于5的情况,则换用确切概率法的P值替代卡方检验P值。研究结果不同控制因素的结果比较控制因素为3个和6个的结果类似。在不同控制因素数量下6种方法的优劣程度没有发生变化。组间例数均衡性：完全随机化的整体组间例数均衡性和中心内部组间例数均衡性结果类似。4种动态性随机化方法的整体组间例数在控制因素为3个时均略微差于控制因素为6个时的情况,除分中心随机化外中心内部组间例数均衡性在控制因素为3个时也均略微差于控制因素为6个时的情况,分中心随机化的结果几乎没有变化。组间控制因素均衡性：6种随机化方法的整体控制因素和中心内部控制因素的均衡性在控制因素为3个时均略优于控制因素为6个时的情况。整体均衡性：完全随机化法的结果显示随着样本量的增加组间差值均值也呈现比较明显的增加趋势。其余的各百分位数也呈现同样的趋势。整体患者的控制因素P值结果也不太理想,且随着样本量的增加,P值的大小几乎没有改变。中心分层区组化的结果反映了其算法本身具有的特点。因为随机区组的作用,所以组间的差值可以保证在每个区组内部都均衡,从而保证整体组间的均衡。在整体患者的控制因素P值结果显示与简单随机化的结果几乎没有差异,且随着样本量的增加,P值的大小也几乎没有改变。原始最小化的结果显示在整体组间例数的均衡性上,最小化的方法很明显优于简单随机化,且随着样本量的增加,结果也几乎没有改变。与中心分层区组化相比,虽然不能保证所有的结果都能在组间均衡,但是其P95与P99都非常小,表示试验组与对照组的例数偏差都非常小且是可以接受的。在整体患者的控制因素P值结果显示所有样本量的P值均显著大于0.05,且随着样本量的增加,P值的均值也显示增长的趋势。且在各个样本量的情况下,P1都远远大于0.05,在6种随机方法种原始最小化的方法是最优的。动态均衡性随机化的结果显示在整体组间例数的均衡性上,该方法是明显优于简单随机化的,与原始最小化方法相比,动泰均衡性算法稍微差一点。在整体患者的控制因素P值结果显示该方法与简单随机化和分层区组随机化相比有明显优势,且随着样本量的增加P值的均值及其他百分位数也显示增长的趋势。与原始最小化方法相比,该方法在各个样本量下均有降低。分中心随机化在各个分中心均开展各自方随机化后的时候整体均衡性还是或多或少的收到了影响,在整体组间差值均值的比较上其结果是6种方法上仅优于简单随机化的。在整体控制因素的均衡性上,分中心随机化的结果也仅仅优于简单随机化与分层区组随机化,是4种动态随机化方法中最差的一个。改进最小化的方法显示组间差值均值随着样本量的增加几乎没有变化,其余的各百分位数也几乎没有改变。与原始最小化和动态均衡性算法相比,其结果都比较类似。整体患者的控制因素P值结果也比较理想,是6种方法中仅次于原始最小化的,且随着样本量的增加,P值得大小也呈现增长趋势。分层因素内部均衡性：完全随机化法的结果随着样本量的增加组间差值均值也呈现比较明显的增加趋势。其余的各百分位数也呈现同样的趋势。整体患者的控制因素P值结果同样也不太理想。中心分层区组化的保证分中心整体组间的均衡,在6种方法中此项指标中心分层区组化的结果是最优的。在整体患者的控制因素P值结果显示与简单随机化的结果几乎没有差异。原始最小化的结果显示在分中心组间例数的均衡性上,最小化的方法与简单随机化相比无论是均值还是各个百分位数均没有优势,甚至没有差异。且随着样本量的增加,组间差值也呈现比较明显的上升趋势,在控制因素P值结果也是不令人满意的。动态均衡性随机化的结果显示在分中心组间例数的均衡性上,该方法是明显优于简单随机化和原始最小化方法的。在控制因素的均衡性上,动态均衡性算法与简单随机化和原始最小化法相比竟然没有差异,且趋势也完全一样。进一步佐证了在随机化中单纯控制整体各个因素的组间差异和分中心组间例数差值是不能改变分中心各个控制因素的组间均衡性的,从而推翻了与动态随机化类似的一系列相关算法在控制中心均衡性时的应用。分中心随机化在中心组间差值均值的比较上其结果是6种方法中最优的,而且随着样本量的增加,该方法的组间均衡性也几乎不受影响,说明控制性是非常明显的。在中心控制因素的均衡性上,其结果也是最优的。改进最小化的方法显示组间差值均值随着样本量的增加虽然呈现些许增加趋势,但是增加趋势都不明显,其余的各百分位数也几乎没有改变。在6种方法中也是仅次于分中心随机化的,且明显的优于原始最小化与动态均衡性算法,很好的控制了分中心组间例数的均衡性。分中心患者的控制因素P值结果也比较理想,也是6种方法中仪次于分中心随机化,且随着样本量的增加,P值得大小也呈现增长趋势,其P50的结果也都明显大于0.05。研究结论改进最小化法同时控制了整体均衡性和分层因素内部均衡性,其均衡性效国优于其它5种方法。同时,该方法在原理上保留了最小化算法的核心理论,有利于在目前大部分中央随机化系统中进行推广。