PTEN、PI3K的表达与结肠癌预后相关性研究

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目的:PTEN/PI3K/Akt信号通路在肿瘤发生、发展中的重要作用已受到越来越多的重视,该通路上基因的表达已被证实可成为预测肺癌、子宫内膜癌等肿瘤预后的重要标志。随着我国生活水平的提高,结肠癌发病率逐年上升,故对结肠癌的诊断、治疗及预测预后愈发重要。目前对于结肠癌组织中PTEN/PI3K/Akt通路的研究相对较少,因此本实验通过对于结肠癌及正常结肠组织中PTEN/PI3K/Akt信号通路上PTEN及PI3K表达的分析,讨论PTEN、PI3K与结肠癌各临床病理因素的关系,PTEN、PI3K在结肠癌中表达的差异以及两者的表达与结肠癌预后的相关性,探讨PTEN、PI3K在结肠癌的发生、发展、预后及临床个体化治疗中的作用。方法:1.选取2008年1月-2011年12月大连医科大学附属第一医院外科术后病理证实的结肠癌组织石蜡标本45例。45例术后结肠癌组织石蜡包埋标本中42例可进行免疫组化实验,具备完整临床病例资料,可纳入实验组。实验组患者术前未进行任何抗肿瘤治疗,术后均接受FOLFOX方案化疗8-12周期,共完成408周期,平均完成10.72个周期。其中左半结肠者30例,右半结肠者12例;男性患者32例,女性患者10例;肿瘤>5cm者21例,≤5cm者21例;年龄37岁-75岁,平均年龄50.5岁,>50岁者37例,≤50岁者5例;高分化7例,中分化21例,低分化14例;有远处转移17例,其中肝转移13例,肺转移3例,腹膜转移1例,无远处转移25例;有淋巴结转移23例,无淋巴结转移19例;未出现化疗副反应不可耐受的病例;随访时间为手术日期至患者复发日期,末次随访时间为:2013年5月。对照组设为42例正常结肠组织。2.检测实验组及对照组中PTEN及PI3K的表达用免疫组织化学二步法。3.统计学分析:将实验数据经SPSS18.0软件进行统计学分析。采用χ2检验分析PTEN、PI3K的阳性表达率与结肠癌临床病理因素的关系及两者不同表达与化疗毒副反应的关系。采用Spearman秩和检验分析PTEN与PI3K在结肠癌中的不同表达有无相关。采用Kaplan-Meier法分析PTEN、PI3K的不同表达与疾病进展时间(TTP)的相关性,用Log-rank检验比较PTEN、PI3K不同表达者的中位TTP差异。检验水准采取双尾α=0.05,P <0.05表示有统计学意义。结果:1.PTEN的表达情况:(1)42例正常结肠组织中,PTEN蛋白阳性表达为39例,阳性率为92.86%;42例结肠癌组织中,PTEN蛋白阳性表达为23例,阳性率为54.76%,PTEN阳性表达存在显著差异(χ2=19.055,P=0.004<0.05)。(2)PTEN的表达在结肠癌中与患者性别、发病年龄、肿瘤发生部位及肿块大小不相关(P>0.05),与肿瘤分化程度、淋巴结转移、远处转移、肿瘤分期相关(P <0.05)。在高中分化组,PTEN阳性率为67.86%,在低分化组,PTEN阳性率为28.57%,二者差异有统计学意义(χ2=4.667,P=0.031<0.05);在无淋巴结转移组,PTEN阳性率为73.68%,在有淋巴结转移组,PTEN阳性率为39.13%,二者差异有统计学意义(χ2=5.014,P=0.029<0.05);在无远处转移组,PTEN阳性率为72.00%,在有远处转移组,PTEN阳性率为29.41%,二者差异有统计学意义(χ2=1.524,P=0.021<0.05);在Ⅰ期Ⅱ期组,PTEN阳性率为71.43%,在Ⅲ期Ⅳ期组,PTEN阳性率为46.43%,二者差异有统计学意义(χ2=4.677,P=0.033<0.05)。2.PI3K的表达情况:(1)42例正常结肠组织中,PI3K阳性表达为4例,阳性率为9.52%;42例结肠癌组织中,PI3K阳性表达为27例,阳性率为64.29%。PI3K的阳性表达存在显著差异(χ2=5.762,P=0.016<0.05)。(2)PI3K的表达与结肠癌患者性别、发病年龄、肿瘤发生部位、肿块大小、分化程度等各病理因素均不相关(P>0.05)。3.42例结肠癌组织中,PTEN阳性表达但PI3K阴性表达为9例,PI3K阳性表达但PTEN阴性表达为13例,PTEN及PI3K同时阳性表达为14例,PTEN、PI3K同时阴性表达为6例。两者的表达呈显著负相关(r=-0.325,P=0.023<0.05)。4.42例结肠癌患者经术后FOLFOX方案化疗后产生的血白细胞低下、血小板低下、血红蛋白低下、恶心呕吐、腹泻及末梢神经炎等毒副反应与PTEN、PI3K的表达均无相关性(P>0.05)。5.42例结肠癌患者中PTEN阳性表达者的中位TTP为22.17个月,阴性表达者的中位TTP为12.25个月,前者明显高于后者且有统计学意义(χ2=21.429,P=0.000<0.05)。6.42例结肠癌患者中PI3K阳性表达者的中位TTP为15.03个月,阴性表达者中位TTP为20.35个月,两者之间差异无统计学意义(χ2=2.702, P=0.128>0.05)。结论:1.PTEN与结肠癌的发生及疾病进展时间相关,且参与了结肠癌的浸润、转移,有可能作为重要指标评价结肠癌预后。2.PI3K与结肠癌的发生相关,但与结肠癌的浸润、转移及疾病进展时间无关,与结肠癌预后无相关性。3.PTEN、PI3K在结肠癌中的表达呈负相关,表明PTEN的缺失可能引起PI3K信号通路的激活,两者均与结肠癌的发生密切相关,可指导结肠癌的个体化治疗。
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