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艾滋病(即获得性免疫缺陷综合症,acquired immunodeficiency syndrome, AIDS)是由艾滋病病毒(human immunodeficiency virus, HIV)引起的全身免疫系统严重损害的传染性疾病。由于艾滋病感染人群具有一定的特殊性、隐匿性,健康防护意识淡薄,以及民众对艾滋病的社会歧视和回避进一步加大了防控难度,导致艾滋病感染人数持续上升。艾滋病的主要传播途径为性传播以及静脉注射吸毒感染,因此,在吸毒群体中,被检测出HIV抗体阳性率一直居高不下。甲基苯丙胺(methamphetamine, MA)属于苯丙胺类兴奋剂,又称去氧麻黄素,俗称“冰毒”。它具有药物依赖性(主要是精神依赖性)、中枢神经兴奋、致幻、食欲抑制和拟交感效应等药理、毒理学特性,是联合国精神药品公约管制的精神活性物质。近年来以MA为代表的苯丙胺类兴奋剂在国际上迅速泛滥,已成为感染和传播HIV病毒的高危因素。细胞自噬(autophagy)是依赖溶酶体途径对胞质蛋白和细胞器进行降解的过程,在进化上具有高度的保守性,广泛存在于酵母、线虫、果蝇和高级脊椎动物的细胞中。自噬在生物体生长发育、细胞分化及对环境应激的应答方面起重要作用。在胞内感染细菌和病毒感染宿主细胞的过程中,自噬一方面能够促进感染细胞对病原体的清除；另一方面,胞内感染病原体通过某些机制逃避细胞的自噬作用,与感染病菌和病毒的致病机制有关。自噬发生过程中,LC3(microtubule-associated protein1light chain3,自噬蛋白Atg8在哺乳动物中的同源物)不断被募集到自噬前体上,对自噬前体的延伸起着关键的调节作用。同时,P62蛋白(sequestosome-1)对降解底物的识别和包裹也起重要的作用。主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)是由一群紧密连锁的基因群组成,定位于动物或人染色体的特定区域,呈高度多态性。其编码的分子表达于不同的细胞表面,参与抗原递呈,调节细胞间相互识别及诱导免疫应答。MHC分为三大类,MHCⅡ位于抗原提呈细胞(antigen presenting cell, APC)上,能够将细胞外来抗原利用MHCⅡ提呈给辅助T细胞,启动免疫反应。硫氧还蛋白(thioredoxin, Trx)是一类广泛表达于各种生物组织细胞的小分子蛋白质,在调节机体的氧化还原反应中发挥重要作用。同时,还具有转录调节、抗凋亡、免疫调节等生物学功能,且与肿瘤等多种人类疾病密切相关,具有重要的研究价值。硫氧还蛋白有许多家族,其中硫氧还蛋白1(thioredoxin-1, Trx-1)研究较多。本论文用甲基苯丙胺(Methamphetamine, METH)刺激人急性T淋巴细胞白血病细胞株(Acute T cell leukemia cell line, Jurkat)构建吸毒应激细胞模型,研究硫氧还蛋白与细胞自噬相互作用的分子机理,探究MHCⅡ在吸毒后免疫应答中表达机理,进一步明确甲基苯丙胺所致免疫损害的分子机理,为恢复或提高吸毒人员免疫力提供新的理论基础,也为艾滋病的预防提供新的思路。主要的研究结果如下：甲基苯丙胺(Methamphetamine, METH)剂量依赖性的降低了Jurkat细胞的活力。同时,METH短时程、长时程刺激Jurkat细胞后,检测Trx-1、LC3Ⅱ、P62的变化。实验表明,METH不仅能够时间依赖性的降低Trx-1的表达,而且LC3II同时也呈现时间依赖性的递增、P62则呈现相反性的递减。这就表明METH的确诱导了Jurkat细胞的自噬发生,而且自噬与Trx-1的表达具有关联性。在对照组和高表达的hTrx-1转基因小鼠中,用METH刺激小鼠后,进一步检测Trx-1、LC3Ⅱ、MHCⅡ的变化。研究表明,Trx-1、LC3Ⅱ的变化情况与细胞水平一致,验证了细胞自噬在METH作用小鼠后发生。转基因组小鼠Trx-1表达无下降,而转基因组的LC3Ⅱ、MHCⅡ表达与非转基因组相比,显著恢复。这就表明hTrx-1能够增强LC3Ⅱ和MHCⅡ的表达,因此,MHCⅡ的高表达可能增强吸毒人员免疫力的作用。总结：Trx-1在METH所致的自噬和MHCII的表达中起重要作用,硫氧还蛋白将可能成为治疗METH所致免疫损伤的重要靶点。