γ-氨基丁酸受体(GABAR)是脊椎动物中枢神经系统和昆虫周缘神经系统中的抑制性受体,受内源性配体γ-氨基丁酸以及药理学和临床上一些重要药物的调节,且与人类的许多神经性疾病相关GABAA受体是GABAR中最重要的之一,是植物性毒素木防己苦毒宁和一些当前使用的杀虫剂(如林丹、硫丹、氟虫腈类和阿维菌素)的主要作用靶标,这些化合物作为非竞争性拮抗剂与GABAA受体结合,能够改变受体的构象,阻断受体通道。昆虫GABA受体分布在昆虫中枢系统和肌肉连接处,是一些杀虫剂的重要靶标。放射性配体结合实验和电生理学技术研究表明,昆虫RDL同源五聚体受体能够形成功能性的GABA配体门控离子通道,但在药理学方面与脊椎动物的GABAA受体存在差异。鉴于脊椎动物斑马鱼和昆虫GABA受体的晶体结构尚未见报道,本论文采用计算机模拟的方法,对斑马鱼GABAA受体和果蝇RDL受体的结构及其与小分子配体的相互作用模式和稳定性方面进行了研究和比较。主要工作内容如下1.采用同源建模的方法,以烟碱型乙酰胆碱受体(nicotinic acetylcholine receptor, nAChR)为模板,构建了斑马鱼alβ2y2GABAA受体和果蝇RDL受体跨膜区的三维结构模型,并利用分子动力学和拉氏图(ramachandran plot)对受体模型进行了优化与合理性评估。斑马鱼GABAA受体与果蝇RDL受体第二跨膜(M2)区中2’、6’和9’位的氨基酸序列一致性很高,但在结构存在一定的差果蝇RDL受体的Ala301对应斑马鱼GABAA受体α1亚基的Val284和γ2亚基的Ser306,两受体在该位置的氨基酸不同,构象的差异很大2.采用分了对接和分子动力学方法研究了氟虫睛与斑马鱼GABAA受体和果蝇RDL受体的结合模式,并比较了氟虫腈与两受体的作用模式和稳定性的差异。研究结果表明,在斑马鱼GABAA受体中,氟虫腈的结合位点靠近胞内区一端；在果蝇RDL受体中,氟虫腈的结合位点位于受体第二跨膜区Ala301-Leu308的区域内。受体-氟虫腈复合物分子动力学模拟的结果表明,两受体与氟虫腈复合物体系的势能,在模拟过程中很快达到平衡状态,斑马鱼GABAA受体与氟虫腈之间形成了4个氢键,有2个氢键的概率大于60%；而果蝇RDL受体与氟虫腈形成了6个氢键,但只有1个氢键的概率大于50%,其复合物结合的稳定性比斑马鱼GABAA受体-氟虫腈体系低。3.利用分子对接的方法,研究了部分氟虫腈代谢产物分别与斑马鱼GABAA受体和果蝇RDL受体的作用方式,并分析了氟虫腈及其代谢产物的对接相互作用能与生物活性数据之间的关系。结果发现,氟虫腈的代谢产物与斑马鱼GABAA受体的对接相互作用能比氟虫腈本身要高。基于这个结果,我们推测氟虫腈的代谢产物可能对斑马鱼的毒性比氟虫腈大。而对果蝇RDL受体而言,氟虫腈的代谢产物与RDL受体的对接相互作用能与氟虫腈的类似,为此,我们推测氟虫腈的代谢产物也有一定的杀虫活性。