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目的:
(1)建立和验证一种测定人血浆中卢帕他定浓度的LC-MS/MS方法。
(2)应用LC-MS/MS方法研究中国健康志愿者单次和多次单剂量(10mg)口服富马酸卢帕他定片的人体药代动力学特点，了解卢帕他定人体吸收、分布、消除规律及多次连续给药后体内蓄积情况。
方法:
(1)LC-MS/MS方法建立与确证：样品经0.1mol·L<'-1>氢氧化钠碱化处理后，用乙酸乙酯-二氯甲烷(4：1，V/V)提取，以氯雷他定为内标物，乙腈(含1﹪甲酸)：0.02μg·L<'-1>醋酸铵水溶液(76：24，V/V)为流动相、Agilent Eclipse XDB-C<,18>为色谱柱；通过电喷雾电离(ESI)源正离子化检测方式进行LC-MS/MS分析，测定人血浆中卢帕他定的浓度，并根据相关指导原则进行线性范围、定量限指标、批内和批间精密度、提取回收率、稳定性等方面的方法学确证。
(2)富马酸卢帕他定片在健康人体的药代动力学试验研究：10例健康志愿者(男女各半)，分别单次和多次空腹口服富马酸卢帕他定片10mg。按规定时间采血，应用已确证的LC-MS/MS法测定血浆中卢帕他定的浓度，采用PKS药代动力学程序计算卢帕他定药代动力学参数。并观察多次口服给药后卢帕他定的蓄积性。
结果:
(1)建立了测定人血浆中卢帕他定浓度的LC-MS/MS方法，方法学验证结果表明，该方法特异性好，无内源性杂质干扰。卢帕他定在0.05～14gg·L<'-1>范围线性良好，定量下限为0.05μg·L<'-1>(S/N≥10)；卢帕他定批内RSD为2.15﹪～14.17﹪，批间RSD为4.95﹪～11.70﹪；提取回收率为59.07﹪～68.57﹪；血浆样品分别在室温(约20℃)放置48 h、冰冻(约-20℃)28天、冻融3次，卢帕他定偏差分别为2.75﹪～8.17﹪、-8.83﹪～6.67﹪、-10.17﹪～6.67﹪。
(2)富马酸卢帕他定片在健康人体的药代动力学试验研究结果：单次给药后的C<,max>(2.38+0.61)μg·L<'-1>，R<,max>(0.85+0.13)h，t<,1/2α>(0.48+0.14)h，t<,1/2β>(6.48+1.43)h，K<,a>(2.49山±1.90)h<'-1>，AUC<,0-24>(6.79±1.18)μg·L<'-1>·h，AUC<,0-∞>(7.29±1.27)μg·L<'-1>·h；多次给药后的C<'SS><,max>(3.01±0.91)μg·L<'-1>，T<,max>(0.78±0.14)h，t<,1/2α>(0.45±0.14)h，t<,1/2β>(6.41±1.69)h，K<,a>(2.81±2.03)h<'-1>，AUC<,0.4>(9.23±3.19)μg·L<'-1>·h，AUC<,0-∞>(9.74±3.17)μg·L<'-1>·h，Cav(0.39±0.13)μg·L<'-1>，DF(783.56±92.88)﹪。
(3)在多次给药试验中，卢帕他定在人体内有轻微蓄积现象。
结论:
(1)本试验建立的LC-MS/MS分析方法，灵敏、精确、可靠、特异性强，适用于卢帕他定人体药代动力学研究。
(2)卢帕他定的体内过程符合二房室模型，具有快速吸收、快速分布、相对缓慢消除的药代动力学特点。
(3)卢帕他定在人体内有轻微储蓄作用发生。