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表观遗传学调控是一种翻译后修饰调控,它是一种不涉及DNA序列改变但是可遗传的调控方式,与细胞增殖、分化和凋亡关系密切。组蛋白的共价修饰可调节染色质的状态,进而影响基因的表达,因而在表观遗传学调控中占有重要地位。组蛋白乙酰化修饰是组蛋白共价修饰的重要方式之一,由组蛋白乙酰转移酶(HATs)和组蛋白去乙酰化酶(HDACs)协同控制。至今,已有4类18种哺乳动物HDAC 得到确认:Class Ⅱ(HDAC 1～3,8)、Class Ⅱ(Ⅱa:HDAC 4,5,7,9 和 Ⅱb:HDAC6,10)、Ⅲ 类(SIRT1～7)和 Class Ⅳ(HDAC11)。当前研究表明 HDAC 各亚型在多种疾病的发生和发展过程中关系密切,如肿瘤、神经退行性疾病、炎症、心脏疾病等,因而成为药物研发的重要靶点。目前已有伏立诺他、罗米地辛、帕比司它、贝利斯它和西达本胺等五个HDAC抑制剂作为抗肿瘤药物,获得FDA或CFDA的上市批准,此外还有一批HDACIs处于不同阶段的临床研究中。但是这些抑制剂大多是广谱或多亚型选择性的,因而可能具有一些由广谱抑制剂造成的副作用。Rocilinostat(研发代码ACY-1215)是由美国新基公司研发的选择性HDAC6抑制剂,联合硼替佐米用于治疗复发及难治性多发性骨髓瘤,目前处于Ⅱ期临床试验阶段。在临床前研究中,Rocilinostat显示了良好的药动学和药效学性质,因而具有良好的成药前景。在本课题中,我们在原研合成路线的基础上对Rocilinostat的合成条件进行优化,使其符合工业化的生产要求。此外,根据Rocilinostat的结构特点并结合我们课题组前期研究的化合物11r和12m的结构,我们设计、合成了一类具分支型双链Cap结构的新型HDAC抑制剂。体外抑酶实验结果显示,代表性化合物9o、9p、9q和9t的抑酶活性明显优于阳性对照药SAHA,PXD-101和ACY-1215,达到低纳摩尔的数量级。HDAC选择性实验结果显示该系列化合物并没有表现出明显的HDAC亚型选择性。此外,代表性化合物显示出了和阳性对照SAHA和ACY-1215相当或者稍强的抗肿瘤细胞增殖活性。总的来说,本课题优化了 Rocilinostat的合成路线,使其基本符合生产要求,同时也筛选得到几个活性较强的广谱HDAC抑制剂,期望在此基础上进一步研究得到抗肿瘤的候选药物。