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精神分裂症是一种严重的精神疾病,它的初次发作时间一般集中在青春期晚期或者成年期早期,并且会影响终生。大脑白质异常是精神分裂症的病理特征之一,但是白质异常的病理机制以及其与精神分裂症之间的关系并不清楚。在作为精神分裂症易感基因的ErbB受体及其配体中,目前已经证明NRG1-ErbB信号传导对于外周神经系统的施旺细胞髓鞘化是必需的,但其对中枢髓鞘发育是否具有重要作用仍存在很大的争议。而大脑白质快速发育的年龄段与精神分裂症的高发期均为青少年时期,因此通过研究ErbB信号通路对大脑白质发育的影响可能会成为发现精神分裂症的病理成因的一个突破口。我们通过细胞特异性基因启动子分别操纵青少年时期小鼠的少突胶质前体细胞(Oligodendroglial progenitor cells,OPCs)至新生成的少突胶质细胞(Newlyformed oligodendrocytes,NFOs)阶段以及成熟少突胶质细胞(Mature oligodendrocytes,MOs)阶段的ErbB信号活性,在前期工作中已经发现少突胶质细胞系中ErbB受体的异常激活或抑制均可以导致小鼠的中枢髓鞘发生病理变化或者发育不全的现象。本工作中我在此基础上进一步探究青少年时期ErbB信号调控少突胶质细胞系发育的分子机制和细胞机制,及其对大脑功能造成的影响。首先我们鉴定了所使用的工具鼠在青少年时期的少突胶质细胞系中的靶向特异性,并检测了以此构建的诱导性突变小鼠的白质中所有ErbB受体的活性,确定我们实现了在青少年时期不同分化阶段的少突胶质细胞中特异性激活或者抑制ErbB信号通路的目的,同时分析了在不同分化阶段的少突胶质细胞中功能性活化的ErbB受体。我们发现虽然抑制少突胶质细胞系中的ErbB信号尚未影响小鼠青少年时期的髓鞘发育,但是通过RNA-seq、原位杂交、免疫荧光染色等分析发现在青少年时期的OPCNFOs中激活ErbB信号会延长NFOs转变为MOs的时间,而在OPC-NFOs中抑制ErbB信号则会缩短NFOs转变为MOs的时间,以及降低NFOs的髓鞘化能力。在行为学测试中,激活少突胶质细胞系中ErbB信号引起的少突胶质病变所致的脱髓鞘或者髓鞘发育不全都严重影响小鼠的运动功能,而在OPC-NFOs抑制ErbB信号引发的髓鞘发育不全会影响小鼠的运动协调能力。虽然在OPC-NFOs和MOs中抑制ErbB信号对成年小鼠的髓鞘有不同影响,但都会导致工作记忆缺陷。这些结果对比表明青少年时期不同发育阶段的少突胶质细胞被ErbB信号通路精准调控,ErbB信号通路的异常既可通过影响髓鞘的发育或完整性导致大脑功能异常,也可能通过影响与髓鞘形成无关的少突胶质细胞功能导致大脑的认知功能缺陷。