药物骨架体系的释放机理主要有扩散、溶蚀、膨胀或两种以上机制共同作用。以扩散控制为主的骨架体系，药物释放呈现先快后慢模式，可用Higuchi方程描述；而以溶蚀控制为主的骨架体系，药物可达近零级释放。若以幂指数方程(Peppas方程)来表征，其幂指数n值一般介于0.45～1.0，鲜有n值大于1.0的报道。在前期研究工作中，曾发现基于骨架体系的“S”型释放现象，即先慢后快释放模式，该类型释放在口服定时与定位给药方面具有应用潜力。但由于所研究对象果胶/氯化钙骨架机械强度较差，限制了其应用潜力，并且由于单纯果胶骨架较为脆弱，在对释放与溶蚀特征的表征过程中存在较大的偏差。本文在果胶/氯化钙骨架体系中引入羟丙甲纤维素(HPMC)，以增强骨架强度，研究其“S”型释放特征与释放机理，拓展其应用潜力。主要研究内容与结果如下： 1、“S”型释放现象的验证与表征：以HPMC、果胶、氯化钙为骨架材料，制备吲哚美辛骨架片。由于果胶和氯化钙的交联作用，药物释放呈现典型的“S”型，用幂指数方程表征吲哚美辛自HPMC/果胶/钙骨架中的“S”型释放曲线，得幂指数n值大于1.0。该发现拓展了幂指数方程的应用范畴。当HPMC/果胶/氯化钙组成为100mg/100mg/100mg时，其扩散指数n值可达1.25，并且该骨架片具有约4.5 h的时滞，可满足择时或定位给药的要求。果胶/氯化钙用量比以及果胶/氯化钙总量是影响“S”型释放的两个主要因素，调节骨架材料的处方组成，可获得不同的“S”型释放特征。 2、“S”型释放机理研究：通过测定骨架溶蚀失重与果胶释放速率，对该在体交联体系的溶蚀特征进行了考察。该骨架的溶蚀亦呈“S”型，溶蚀与释放有较好的相关性，表明“S”型释放为溶蚀控制释放机制。骨架吸水试验表明，钙交联体系的水化速率明显低于不含钙的HPMC/果胶骨架，提示钙交联导致骨架水化速率减小是释放延滞的原因之一。 3、“S”型释放体系的优化：选择果胶/氯化钙用量比(X<,1>)及总用量(X<,2>)作为因素，以骨架释放的K、n及释放10％时间(T<,0.1>)作为指标进行星点设计，考察因素对“S”型释放特征参数的影响，并优化处方。结果表明以三次多项式拟合相关系数较高，拟合优度较佳。优化方程具有较佳的预测性。经优化的处方为吲哚美辛25 mg、HPMC100 mg、果胶100 mg、氯化钙100 mg，其“S”型释放特性参数K、n、T<,0.1>分别为0.01535、1.2539、4.5 h。 4、影响骨架中药物释放因素考察：由于磷酸盐与钙离子形成不溶性盐，磷酸盐不宜作为释放介质。采用枸橼酸盐为释放介质，pH值增加释放有加快趋势。释放介质中离子强度增加，药物释放加快。当钠离子浓度高于0.5％(0.077 M)时，不宜作为释放介质应用。另外，当骨架片硬度在85～105 N之间，对骨架的“S”型释放模式几乎无影响。在模拟人体胃肠道环境中的释放表明，骨架片在胃、小肠段药物释放率<9％，大部分药物在结肠部释放。该骨架体系在结肠定位方面具有潜在的应用价值。 5、稳定性研究：通过影响因素、加速试验、长期留样试验，表明该骨架对湿较敏感，其易湿性成为制约骨架质量稳定的最关键因素。加速与长期试验结果说明，骨架在铝铂密封包装的条件下，其质量在6个月内保持稳定。 6、药动学研究：建立了反相高效液相法测定狗血浆中吲哚美辛浓度。按三周期交叉实验设计进行试验，口服吲哚美辛原料药、HPMC/果胶骨架片、HPMC/果胶/氯化钙骨架片。原料药的T<,max>、C<,max>、T<,1/2>和AUC<0-∞>分别为0.78 h、2067.85ng/ml、0.37 h和7276.60 ng·h/ml；HPMC/果胶骨架片的T<,max>、C<,max>、T<,1/2和AUC<,0～∞>别为1.33 h、335.36 ng/ml、3.45 h和6590.69 ng·h/ml：HPMC/果胶/氯化钙骨架片的T<,max>、G<,max>、T<,1/2>和AUC<,0～∞>分别为4.79 h、123.26 ng/ml、7.91 h和3129.72ng·h/ml。间接提示吲哚美辛HPMC/果胶/氯化钙骨架片达到了延滞药物释放的目的，具有潜在的结肠定位性。