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Leber氏遗传性视神经萎缩(Leber’s hereditary optic neuropathy, LHON)是一种主要累及青年人的常见眼科疾病,平均发病年龄27岁-34岁,但也有小于1岁或大于70岁发病的。患者一般表现为急性或亚急性的视觉损失,先是涉及一侧眼,后发展到双侧眼的高度近视甚至视觉完全丧失。临床检查患者视野中心暗点、视神经乳头周围血管屈张。分子水平上的研究发现线粒体基因组(mtDNA)的突变是导致该病发生的主要原因。1988年Wallance等首次对LHON患者的线粒体DNA测序,发现线粒体基因组上11778位点发生G>A的碱基改变,该改变造成编码氨基酸由Arg变成His,该改变位于线粒体基因组的ND4基因区域。后来又发现了ND1 G3460A、ND6 T14484C两个位点的突变,这些区域高度保守,突变可以引起编码线粒体呼吸链上的复合物Ⅰ蛋白亚基的改变,从而影响线粒体的功能。在超过95%的LHON家系中发现了这三个突变位点的出现,被称为原发性突变。外显不全和性别偏向(男性比女性发病率高)是LHON疾病两个主要特点。另外还发现了几十个次级突变,次级突变的存在对携带原发性突变具有修饰作用,提高患者的表现度。目前对于LHON的发病机制还不是完全清楚。为了进一步揭示在中国人群中LHON的分子机制,我们在山东省收集并鉴定一个视神经萎缩家系。先证者临床检查,发现双眼视神经萎缩,右眼黄斑区有点状渗出,而左眼后极视网膜未见出血渗出。家系调查:该家系4代30人,有临床表现者7人,5女二男,由于第四代年龄较小,还不能确定是否发病,该家系出现外显不全现象。首先对先征者的3个线粒体原发突变位点进行突变检测,发现先证者的线粒体基因组中存在m.G11778A(p.R340H)这一常见的原发性突变。同时还发现1个常见次级突变m.T3394C(p.Y30H)、2个不常见的次级突变m.C3497T(p.A64V)和m.C3571T(p.L89F),这三个位点也都位于线粒体N1功能保守域。这是首次在同一个患者中同时出现1个原发性突变和3个次要突变。没有临床症状先征者的母亲和其他患者的mtDNA中也存在上述4个突变。根据实验结果m.G11778A这个原发性突变位点可能是导致该家系患视神经萎缩的主要原因,而T3394C,C3497T,C3571T这三个次级突变可能存在潜在的修饰作用,对该家系疾病的外显率和表现度有影响。本研究对mtDNA突变导致Leber氏遗传性视神经萎缩外显不全的机制进行了讨论。