BCMA选择性结合BAFF/APRIL的初步研究

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临床试验及研究证实B细胞激活因子(BAFF)和增殖诱导配体(APRIL)的失调表达与B细胞相关疾病有密切关系。目前,使用拮抗剂阻断BAFF/APRIL与其受体结合已经成为免疫失调等疾病治疗中的有效策略,但是这类药物都面临着治疗效果不佳、易感染等问题。所以对于BAFF/APRIL及其受体系统仍需进行更深入、更全面的研究。BAFF/APRIL有两个共同受体BCMA和TACI。据文献报道,BCMA对APRIL的亲和力显著高于对BAFF的亲和力,这种结合选择性可能是由受体半胱氨酸富集区(CRDs)内Dx L motif之外的序列差异性造成的。基于先前的实验研究,本论文将BCMA和TACI中贡献配体结合力的CRDs分割成两段,并分别合成多肽BCMA1、BCMA2、TACI1和TACI2,其中BCMA1和TACI1包含DxL区域,BCMA2和TACI2则由DxL之外的序列组成;同时构建融合蛋白BCMA1-Fc,通过ELISA实验探究BCMA2对BCMA配体选择性方面的作用及这种作用是否特异。实验结果显示肽BCMA2仅对BCMA-Fc结合mAPRIL有抑制作用,对BCMA-Fc结合BAFF及TACI结合配体均无作用;与BCMA2不同,肽TACI2对BCMA-Fc结合两种配体以及TACI-Fc结合两种配体的抑制率稳定在22%-26%;BCMA1-Fc结合配体的实验显示,没有BCMA2后其结合mAPRIL的能力受到显著影响;肽BCMA2对BCMA1-Fc结合BAFF无抑制作用,对其结合m APRIL则表现出轻微的抑制。基于以上实验结果,我们得出结论:BCMA2对于BCMA结合APRIL有重要贡献,并且BCMA2的结合位点位于APRIL上保守的疏水口袋之外。
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