药物分子设计开始于1960年代,随后被广泛应用于创新药物先导结构的发现和优化并取得了突破性进展。分子生物学和结构生物学的发展,使得一些靶标生物大分子的功能被阐明,三维结构被测定,这进一步促进了药物设计方法的发展和应用研究。随着计算机技术的迅猛发展,将计算机技术与药物设计方法融合而成的计算机辅助药物分子设计已经成为创新药物研究的重要领域。分子对接是计算机辅助药物分子设计中的一类主要方法,基于分子对接方法发展起来的虚拟筛选技术,已经被广泛应用于新药研发,大大节约了药物研发成本,加快了药物研发速度。据统计,由于利用了计算机辅助药物分子设计,使得药物研发的直接成本减少了1.3亿美元,研发周期缩短0.9年(相当于多产生10-100亿美元的销售额)。理论上,分子对接方法是要找到能量最低的结合构象。随着分子生物学和结构生物学的发展,人们对生理活性分子与生物大分子的相互作用有了更加深刻的认识,从基于锁钥原理的全刚性模型逐渐发展成为基于诱导契合的柔性模型。然而,即使结构最简单的有机小分子也具有很高的自由度,对于受体大分子,要考虑它的自由度,必然会引起计算复杂度的急剧增加。目前,还没有一种成熟的理论和普遍接受的计算程序可以用于对由数以千计乃至数以万计个原子组成的大分子体系进行精细而有效地计算。本文从数学规划角度研究药物分子对接问题,首先建立了柔性—刚性分子对接优化模型,即对接时将配体按柔性分子处理,而受体则按刚性分子处理。然后,引入残基基团和关键残基的概念,前者是将受体蛋白划分成若干基团,用各残基基团的运动近似反映受体的运动状况;后者是通过受体关键残基侧链二面角的变化来考察受体的局部柔性,由此建立了两种柔性—柔性分子对接优化模型,从而在连续变化的构象空间中近似地考虑了受体的柔性效应。在此基础上,将多尺度方法和分级优化的思想应用到分子对接问题中,将分子对接优化过程划分为两级:刚性—柔性级和柔性—刚性级,构建了分子对接分级优化模型。算法上,在前期发展的基于信息熵的优化方法基础上,将自然界的物种动态演化模型引入到遗传算法当中,研究出加速进化的遗传算法。该算法以物种的稳态进化方式进行算术交叉操作,利用小种群策略和最优保留策略保证了种群的多样性,采用自适应策略克服了先验确定交叉和变异概率值的困难,有效地改善了算法的寻优能力,提高了分子对接的效率。软件开发上,本文利用上面的模型和算法,与中科院上海药物所合作,发展了刚性受体与柔性配体的粗略对接,柔性受体和柔性配体的精细对接以及多尺度分级对接程序。实测算例表明,这些程序能够有效地用于药物分子设计。本文的工作得到国家自然科学基金“药物分子优化设计的网格计算方法研究No.10772042”、《国家重点基础研究发展规划》项目“基于基因功能的创新药物研究No.2004CB518901”和国家863科技计划课题“新药研发网格No.2006AA01A124”的资助。