肝癌作为发病率排名第五的常见恶性肿瘤，高居癌症致死排行榜的第三位，其五年存活率仅为7％。在肝癌的临床治疗中，一方面，由于对肝癌发生起始过程的分子机制了解不够清楚，肝癌的早期诊断受到极大的限制，被诊断为肝癌的患者通常已处于终末期。另一方面，由于晚期肝癌在治疗中对化疗药物的耐药性，除了少数能够进行手术的患者外，大部分肝癌患者几乎没有可行的治疗方案。这两方面是肝癌患者高致死率的主要原因。因此，鉴定肝癌发生早期阶段的分子标记和建立有效的肝癌预防治疗的手段成为肝癌治疗中的重要方向，而阐明肝癌发生起始阶段的分子机制是解决该问题的关键。另一方面，揭示晚期肝癌对化疗药物耐药性产生的分子机制以及明确增强化疗药物疗效的信号通路和分子靶点也成为晚期肝癌治疗中重要的方向。　　本文首先研究了肝癌起始过程的分子机制。由于受到动物模型及人的肝癌早期样本的限制，肝癌发生起始阶段的分子机制一直没有得到很好的阐释。在本课题中，我们利用可诱导的c-Jun缺失小鼠，对c-Jun基因在肝癌发生中的功能及分子机制进行了研究。研究结果表明，在肝癌发生的起始阶段，c-Jun通过抑制c-Fos介导的细胞凋亡促进肿瘤发生。在c-Jun敲除的小鼠肝脏中，c-Fos的表达上调会抑制凋亡抑制基因survivin的转录表达，从而造成细胞凋亡增加，肿瘤起始细胞数目减少，最终表现为肿瘤发生的减少。c-Fos调控survivin是通过激活乙酰转移酶SIRT6的转录表达实现的，被激活的SIRT6通过修饰survivin基因启动子区域组蛋白H3K9的乙酰化水平调控其表达。在肝癌发生的起始阶段增加SIRT6的表达或者抑制survivin的表达均可以抑制肝癌的发生，表明c-Jun-c-Fos-SIRT6-survivin信号通路在肝癌起始过程中具有重要的作用和潜在的治疗前景。此外，我们还检测了c-Jun信号通路在人类肝脏异型增生结节中的表达情况。结果显示，我们在小鼠肝癌起始过程中鉴定得到的c-Jun-c-Fos-SIRT6-survivin信号通路在人类肝癌发生早期同样被激活了，而这条信号通路在人的晚期肝癌中则没有变化。综上，我们的实验结果揭示了一条新的在肝癌起始过程中发挥重要作用的信号通路，为将来肝癌预防治疗提供了潜在的靶点。　　本文第二部分研究了肝癌发生晚期耐药性产生的分子机制。目前，我们已经从细胞系的研究中积累了大量关于肿瘤耐药性的知识。但是，越来越多的实验证据指出:由于体内微环境的不同，在体内研究肿瘤细胞耐药性能够更好地了解临床病人耐药性产生的分子机制。在本论文中，我们利用小鼠体内化疗模型和晚期肝癌中可诱导敲除c-Jun的小鼠模型研究了c-Jun在晚期肝癌耐药性中的作用和分子机制。已有的实验结果显示，在小鼠体内化疗模型中，顺铂处理对肝癌的治疗基本没有疗效;但是c-Jun缺失可以显著增强顺铂对肝癌化疗的效果。进一步分析的结果显示，c-Jun通过抑制顺铂诱导的DNA损伤、细胞周期阻滞和细胞凋亡抑制了顺铂处理对肿瘤的杀伤作用。c-Jun发挥此作用是通过细胞自主的形式实现的。具体的分子机制正在分析中。