背景:对从天然产物中筛选得到的抗肿瘤有效成分进行结构修饰,探讨其构效关系并深入明确其抗肿瘤作用机制,以求发现毒性更低,活性更高的新型抗肿瘤药物一直是药物研究学者关注的热点,也是这一领域的难点。毛喉鞘蕊酸（Coleolic acid）是从我国民间中药鞘蕊苏中分离得到的一类具有抗肿瘤活性的半日花烷型化合物,已有研究表明其对肺癌细胞具有抗增殖活性,但其抗肿瘤活性有限。目的:以毛喉鞘蕊酸为先导化合物,设计并合成一系列新型毛喉鞘蕊酸衍生物,期望通过对其进行结构修饰发现抗肿瘤活性更好的化合物,并进一步阐明其发挥抗癌作用的具体机制,为进一步开发抗肿瘤药物提供科学依据。方法:以毛喉鞘蕊酸为先导化合物,挑选与其母核结构一样的天然产物香紫苏醇衍生物香紫苏内酯和香紫苏二醇为合成原料,通过在其侧链引入抗肿瘤常用药效基团,设计并合成一系列结构新颖的毛喉鞘蕊酸衍生物。MTT法探究合成化合物对A549和H1975两种非小细胞肺癌细胞株的体外抗增殖活性。Hoechst 33342染色法观察化合物10i对H1975细胞凋亡形态的影响;Western blot法检测10i对H1975细胞凋亡和自噬关键蛋白以及对与自噬相关的PI3K/AKT/mTOR信号通路表达的影响,并深入探究10i对H1975细胞自噬和凋亡关系的影响;qRT-PCR检测H1975细胞转染并联合10i作用后miR-210和Atg7基因的表达情况,Western blot法验证Atg7蛋白的表达情况。结果:设计并合成了16个结构新颖的毛喉鞘蕊酸衍生物。MTT实验结果表明,化合物10i对A549和H1975细胞表现出最好的体外抗增殖活性,IC50值分别为4.65和1.62μg/ml,效果明显优于天然产物毛喉鞘蕊酸。Hoechst 33342染色结果表明,随着10i给药浓度的增加,H1975细胞发生明显的凋亡形态学变化,伴随着细胞凋亡小体的增多和细胞核致密蓝色荧光染色的加深;Western blot结果表明,10i通过活化半胱氨酸蛋白酶caspase3和多聚（ADP-核糖）聚合酶PARP诱导H1975细胞的凋亡,通过激活自噬相关蛋白LC3-Ⅱ,Beclin-1,Atg5,Atg7和Atg12的表达诱导自噬,从而抑制H1975细胞的增殖,进一步研究发现10i诱导的自噬是通过PI3K/AKT/mTOR途径实现的;qRT-PCR结果表明,10i能以浓度依赖性的方式下调H1975细胞中miR-210的表达,在用miR-210 mimic,inhibitor,inhibitor NC转染H1975细胞并联合10i给药或者不给药后发现,miR-210模拟物能够逆转10i对H1975细胞中miR-210表达的下调作用,与此同时我们发现,各组中Atg7与miR-210的表达呈现相反的趋势,Western blot结果证实了这一发现。结论:本研究利用从天然产物中筛选得到的抗肿瘤有效成分毛喉鞘蕊酸作为先导化合物,通过化学结构修饰合成了一系列新型毛喉鞘蕊酸衍生物并从中发现了极具研究前景的抗肿瘤活性化合物10i。机制研究发现10i能够诱导H1975细胞的凋亡和自噬,从而抑制肿瘤细胞的增殖,进一步的研究发现10i诱导的自噬是通过抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路以及抑制miR-210对Atg7的作用介导的。本论文的研究对于开发新型非小细胞肺癌治疗药物具有重要意义。