【摘 要】
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目的:脑胶质瘤微环境导致肿瘤化疗耐药的机制是目前研究的热点。脑胶质瘤相关间充质干细胞（ga MSCs）是肿瘤微环境的重要组成部分,其不同亚群通过不同机制参与肿瘤的发生发展。但ga MSCs是否会影响脑胶质瘤对常用化疗药物替莫唑胺（TMZ）的耐药性尚不清楚。本研究主要探讨ga MSCs对脑胶质瘤化疗耐药的影响及相关机制。方法:收集ga MSCs条件培养液培养的人胶质瘤细胞系U87及胶质瘤原代细胞（G
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目的:脑胶质瘤微环境导致肿瘤化疗耐药的机制是目前研究的热点。脑胶质瘤相关间充质干细胞（ga MSCs）是肿瘤微环境的重要组成部分,其不同亚群通过不同机制参与肿瘤的发生发展。但ga MSCs是否会影响脑胶质瘤对常用化疗药物替莫唑胺（TMZ）的耐药性尚不清楚。本研究主要探讨ga MSCs对脑胶质瘤化疗耐药的影响及相关机制。方法:收集ga MSCs条件培养液培养的人胶质瘤细胞系U87及胶质瘤原代细胞（GBM-1）并使用TMZ处理,使用CCK-8检测其的增殖能力,流式分析技术检测其细胞凋亡情况,划痕实验检测其迁移能力。采用基因芯片分析ga MSCs对脑胶质瘤细胞基因表达的影响,并使用PCR和Western-blot分析FOXS1的表达。进一步用慢病毒转染获得敲低或过表达FOXS1情况下,检测上皮间质转化（EMT）标记物的变化。同时将不同条件处理的脑胶质瘤细胞建立裸鼠原位模型并给予TMZ,观察并记录裸鼠生存情况,测量7周后肿瘤的大小,用免疫组织化学检测肿瘤组织中Ki-67的表达变化。结合文献,进一步通过ELISA分析了ga MSC表达分泌IL-6,IL-6可上调脑胶质瘤细胞中FOXS1的表达,阻断实验可逆转上述作用。结果:ga MSCs促胶质瘤细胞增殖,迁移和化疗耐药;该作用和脑胶质瘤细胞中FOXS1上调表达密切相关;FOXS1的作用是通过调控肿瘤细胞中的EMT进程完成的。上调或下调细胞FOXS1的表达,细胞的EMT进程标记物会相应改变,而化疗耐药作用也相应改变;动物实验同样证实了ga MSCs通过上调脑胶质瘤细胞中FOXS1表达会促进化疗耐药。进一步实验证实了ga MSCs可通过分泌IL-6促进脑胶质瘤细胞FOXS1表达,而抑制IL-6作用可逆转FOXS1表达的上调;同时,IL-6主要来源于CD90低表达的ga MSCs亚群。结论:CD90低表达的ga MSCs亚群可通过分泌IL-6促进脑胶质瘤细胞中FOXS1的表达,从而激活肿瘤细胞的上皮间充质转化（EMT）进程,形成对替莫唑胺的化疗耐药。本研究为脑胶质瘤微环境促使肿瘤细胞化疗耐药机制提供新的解释,同时为进一步针对脑胶质瘤的个性化治疗提供了新的思路和靶点。
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