论文部分内容阅读
乌头作为一类重要的传统中药，数世纪以来在亚洲等地区具有广泛的应用。川乌中的单酯型生物碱和双酯型生物碱是发挥药效的主要成分，具有镇痛、抗炎、抗癫痫等作用。其中双酯型生物碱具有心脏和神经毒性，中毒剂量与治疗剂量接近，使用不当容易引起中毒。为寻找更为安全有效的用药方法，对其减毒增效的研究显得尤为重要。传统有毒中药减毒方式主要有炮制和配伍两种方式，对于川乌炮制配伍过程中各组分的变化已有大量的文献报道，但是关于口服吸收方面的研究较少。本文以川乌为研究对象，通过Caco-2体外吸收模型，对不同浓度的生川乌、制川乌的吸收进行研究，发现在不同浓度下生川乌与制川乌中的6种二萜类生物碱的表观渗透系数透系数Papp均大于1×10-6cm/s，其口服吸收良好，符合对其进行定量考察的条件。6种二萜类生物碱的表观渗透系数Papp随初浓度变化不大，推断在该浓度范围内，二萜类生物碱以被动转运为主。由于单酯型生物碱与双酯型生物碱存在结构上的差异，脂溶性更大的双酯型生物碱更容易透过细胞膜。川乌炮制前后，二萜类生物碱的种类没有改变，各种类的含量发生变化，在一定浓度范围内，其吸收转运随浓度变化不大，即炮制对川乌的吸收无显著性影响。本文还考察了川乌提取液分别与配伍药材甘草、干姜、半夏、五味子、浙贝母水提液混合后，配伍药材对川乌中6种二萜类生物碱吸收的影响。结果显示，加入配伍药材后，川乌中6种二萜类生物碱的表观渗透系数变化明显，甘草、干姜、半夏的加入明显减少了二萜类生物碱的吸收，其中以对双酯型生物碱的吸收影响尤为明显。其中半夏的减毒作用最大，与十八反中半夏反乌头不一致，推测半夏中含有与川乌二萜类生物碱竞争性转运的成分。五味子和浙贝母的加入，使川乌二萜类生物碱的吸收有不同程度的增加，尤其以浙贝母的作用最强，浙贝母在促进川乌二萜类生物碱吸收的同时也抑制其外排，明显提高川乌二萜类生物碱的生物利用度。本文最后对促进川乌二萜类生物碱吸收的浙贝母以及川贝母中主要的药效成分贝母甲素（PE）、贝母乙素(PEN)、西贝素(SPE)与川乌中的苯甲酰中乌头碱(BMA)、苯甲酰乌头碱(BAC)、苯甲酰次乌头碱(BHA)、中乌头碱(MA)、乌头碱(AC)、次乌头碱(HA)的相互作用进行机理上的研究。发现P-糖蛋白抑制剂维拉帕米以及PE、PEN、SPE均对其外排有明显的抑制作用，即BMA、BAC、BHA、MA、AC、HA均为P-糖蛋白的底物， PE、PEN、SPE对P-糖蛋白底物地高辛的外排有抑制作用，说明其均为P-糖蛋白的抑制剂。PE、PEN、SPE通过抑制P-糖蛋白的外排作用，促进P-糖蛋白底物的吸收，揭示了浙贝母和川贝母增川乌毒性的吸收层面的机制。