【摘 要】
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肿瘤成为人类健康的十大杀手之一,随着生活环境的恶化,使其所占比例逐年攀升。随着分子生物学和肿瘤病理学研究的发展,分子靶向治疗逐渐成为人们研究的焦点。其中,癌症驱动基因ALK和c-Met在包括肺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、肝癌、直肠癌、肾癌、神经胶质瘤、黑素瘤、前列腺癌等多种肿瘤的发生和发展中扮演了重要作用。本文以OSI Pharmaceuticals,Inc.研发的专利化合物3-（1-（2,
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肿瘤成为人类健康的十大杀手之一,随着生活环境的恶化,使其所占比例逐年攀升。随着分子生物学和肿瘤病理学研究的发展,分子靶向治疗逐渐成为人们研究的焦点。其中,癌症驱动基因ALK和c-Met在包括肺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、肝癌、直肠癌、肾癌、神经胶质瘤、黑素瘤、前列腺癌等多种肿瘤的发生和发展中扮演了重要作用。本文以OSI Pharmaceuticals,Inc.研发的专利化合物3-（1-（2,6-二氯-3-氟苯基）乙基）-5-（1-（哌啶-4-基）-1H-吡唑-4-基）-1H-吡咯[2,3-b]吡啶（OSI-1）为先导化合物,采用生物电子等排体原理,以7-氮杂吲哚和7-氮杂吲唑结构构建母核,改变母核与2,6-二氯-3-氟苯基之间的连接臂,并以硫原子取代次甲基中的碳原子,其中7-氮杂吲哚母核与2,6-二氯-3-氟苯基之间的硫原子进一步氧化成亚砜结构来模拟甲基,据此来设计合成了两个新型具有生理活性的化合物:3-（（2,6-二氯-3-氟苯基）亚硫酰基）-5-（1-（哌啶-4-基）-1H-吡唑-4-基）-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（A）和化合物3-（（2,6-二氯-3-氟苯基）硫）-5-（1-哌啶-4-基）-1H-吡唑并-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]哌啶（B）,以廉价易得的2,4-二氯氟苯为起始原料,经氧化反应、Ullmann芳醚反应、Suzuki偶联、脱保护基等一系列反应得到目标分子,各步收率良好。所合成的两个新化合物及重要中间体均通过核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、质谱进行了结构表征以及高效液相色谱进行纯度检测。对这两个新化合物进行了初步的体外抗肿瘤活性测试。生物活性结果表明,化合物（A）、（B）对c-Met/ALKWT/ALKL1196M/ALKC1156Y激酶均显示出一定的抑制活性,其中化合物（B）对c-Met激酶抑制的IC50达到22.8 nM;对Ba/F3 EML4-ALK,Ba/F3 EML4-ALK L1 196M,Ba/F3 EML4-ALK C1 156Y细胞生长均有一定的抑制作用,其中化合物（B）对Ba/F3 EML4-ALK L1 196M细胞生长抑制的IC50达到376.8 nM。
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