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第一部分全基因外显子组测序发现原发性卵巢功能不全的新致病基因HHFM1[目的]全基因外显子组测序技术（Whole-exome sequencing, WES）为筛查复杂疾病的易感基因提供了一个高效精准的手段,本研究运用WES对中国汉族非近亲婚配POI家系进行全基因组测序分析,探寻候选致病基因与POI的关系。[方法]对1个中国汉族非近亲婚配家系中的2个典型POI临床表型姐妹患者及其生物学父母进行全基因组外显子测序,所获测序数据与数据库hg19进行序列比对,采用常染色体隐性遗传模式进行易感基因筛选,利用Sanger测序对突变位点进行验证,并且在69例中国汉族散发性POI患者和316例种族及年龄相匹配的正常对照中进行易感基因变异筛查。[结果]通过WES及后期数据分析过滤,发现该POI家系的2个姐妹患者均携带位于1号染色体的HFM1基因复合杂合突变,来自父方的错义突变c.2651 T>G（p.Ile884Ser）及来自母方的剪切位点突变c.1686-1 G>C,符合常染色体隐性遗传模式;通过69例中国汉族散发性POI患者和匹配的316例对照中进行HFM1基因全部外显子区域变异筛查,在1例散发性POI患者中发现了HFM 基因复合杂合突变,分别为 p.Gly736Ser 和 c.39293930delinsG。[结论]本研究首次发现减数分裂基因HFM1突变与POI密切相关,为POI发病机制研究开辟了新的研究思路。利用WES技术对POI家系或散发POI病例进行候选基因筛查是POI遗传病因学研究的有效方法之一。第二部分减数分裂基因STAG3与中国汉族原发性卵巢功能不全的相关性研究[目的]STAG3是重要的减数分裂基因,编码一个减数分裂特异相关的cohesin环状蛋白复合体亚单位,参与减数分裂过程中染色单体的正确分离。本研究旨在探讨减数分裂基因STAG3突变在中国汉族POI发病中的作用。[方法]采用illumina Hiseq 2000测序平台对218例中国汉族散发POI患者进行STAG3基因靶向测序,对于STAG3基因编码区突变,进行相应的Sanger法直接测序验证,并在240个对照组中进行Sanger测序验证。经过质量控制和过滤筛选,将数据与基因组STAG3参考序列（选用hg19版本,NM001282716）进行比对。[结果]未发现距外显子30bp以内的剪切位点变异;Sanger法直接测序验证中仅支持高通量测序发现的无临床意义的常见变异点,未发现罕见变异点。[结论]STAG3基因变异可能存在种族间的差异,STAG3基因变异与中国汉族POI的发病无关,尚需不同种族的大样本前瞻队列研究进一步证实STAG3在POI发病中的作用。第三部分减数分裂调控基因TET1与原发性卵巢功能不全的相关性研究[目的]减数分裂启动及同源染色体配对、联会、重组和分离时所发生的任何错误,均可造成配子发生停滞或障碍,导致不育。本研究旨在探讨减数分裂调控基因TET1与中国汉族POI之间的相关性。[方法]采用Sanger直接测序法对我中心96例中国汉族散发性POI患者及176例与之匹配的对照进行TET1基因变异筛查,结合参考文献和在线蛋白结构和功能预测,分析TET1基因变异在POI发病中的作用。[结果]在3个散发性POI患者中发现了位于10号染色体TET1基因的3个新发变异点,分别为 c.832G>A/p.Glu278Lys,c.1058C>A/p.Ala353Glu ,c.1219G>C/p.Glu407Gln,均为杂合错义突变,在对照组及公共数据库中均未发现（the dbSNP, the 1000 Genomes Project, the NHLBI-ESP,ExAC）。通过 PhyloP预测软件对不同物种间突变核苷酸的保守性分析发现,3个核苷酸位点保守性较低;Alamut软件中Polyphen-2、SIFT和Mutation Taster对各变异点的功能预测显示,c.832G>A/p.Glu278Lys变异点可导致TET1蛋白结构功能受损。[结论]散发性POI组TET1突变率明显高于对照组及公共数据库中人群,提示减数分裂调控基因TET1突变可能与POI的发病相关。