【摘 要】
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传统的靶向化疗药物在肿瘤临床治疗中,存在靶向性低、副作用大、易产生耐药性及复发率高等缺点。因此,为了提高靶向化疗的诊治水平,开发有效的靶向给药系统对肿瘤临床治疗具有重要意义。叶酸受体（Folate Receptor,FR）在人类各种肿瘤细胞和巨噬细胞（受激发）上皮细胞癌的细胞表面中高度表达,而在大多正常组织中几乎不表达。叶酸（Folic Acid,FA）与癌细胞表面的叶酸受体具有高度亲和性,二者之
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传统的靶向化疗药物在肿瘤临床治疗中,存在靶向性低、副作用大、易产生耐药性及复发率高等缺点。因此,为了提高靶向化疗的诊治水平,开发有效的靶向给药系统对肿瘤临床治疗具有重要意义。叶酸受体（Folate Receptor,FR）在人类各种肿瘤细胞和巨噬细胞（受激发）上皮细胞癌的细胞表面中高度表达,而在大多正常组织中几乎不表达。叶酸（Folic Acid,FA）与癌细胞表面的叶酸受体具有高度亲和性,二者之间通过非共价键相互作用来实现主动靶向。本文拟设计合成叶酸受体介导的双靶向抗肿瘤药物载体。主要做了如下几项工作:（1）合成叶酸配体（FA-linker-N3）;（2）合成叶酸受体介导的探针（FA-Rho）;（3）合成叶酸受体介导的叶酸-甘氨酰-苯丙氨酰-亮氨酰-甘氨酰-7-乙基-10-羟基喜树碱（FA-GFLG-SN38）药物载体;（4）合成叶酸受体介导的叶酸-甘氨酰-苯丙氨酰-亮氨酰-甘氨酰-丝裂霉素（FA-GFLG-MMC）药物载体;（5）对目标化合物的结构及纯度进行高效液相分析、核磁共振氢谱、碳谱及质谱表征。其中,叶酸受体通过特异性识别作用与叶酸结合,可将抗肿瘤药物富集在肿瘤细胞或组织中;PEG修饰提高药物载体的水溶性,从而达到药物长循环的目的;GFLG可被溶酶体内组织蛋白酶B酶解,进一步的在肿瘤细胞的细胞核内释放药物,达到特异性靶向肿瘤细胞并杀伤肿瘤细胞的目的。本文对制备的目标产物进行性能研究结果表明:（1）根据FA-Rho对肿瘤细胞进行荧光成像及细胞毒性结果显示,叶酸偶联罗丹明B可通过叶酸受体介导靶向并富集于SK-Hep-1肝癌细胞的细胞质内,且细胞毒性弱。（2）FA-GFLG-SN38进行了组织蛋白酶B酶解实验、药物释放实验,结果显示,FA-GFLG-SN38在37℃下于2 h内完全被组织蛋白酶B酶解并释放出SN38,初步证明FA-GFLG-SN38具有组织蛋白酶B响应性。以SK-Hep-1肝癌细胞、A549肺腺癌细胞、16-HBE正常细胞为细胞模型进行细胞荧光成像实验,探讨FA-GFLG-SN38与肿瘤细胞的结合能力,结果显示,经FA-GFLG-SN38处理的SK-Hep-1肝癌细胞的细胞核中具有强荧光,A549肺腺癌细胞荧光较弱,而正常细胞无荧光,证明FA-GFLG-SN38利用叶酸与叶酸受体的特异性结合进入到靶组织内,经溶酶体内组织蛋白酶B酶解四肽底物,抗肿瘤药物能够富集在肿瘤细胞的细胞核内,达到特异性双靶向肝癌细胞的目的。经过MTT 比色法显示,SN38对肿瘤细胞及正常细胞的IC50＜0.9 μM,FA-GFLG-SN38对SK-Hep-1肝癌细胞及Siha子宫癌细胞的IC50为2-3 μM,对16-HBE正常细胞的毒性较弱,证明制备的FA-GFLG-SN38具有靶向性及抑制肿瘤细胞增殖的能力。（3）FA-GFLG-MMC可被组织蛋白酶B在1 h内酶解完毕,酶解后的碎片为FA-linker-Gly-Phe-OH、Leu-Gly、PABOH 和丝裂霉素。FA-GFLG-MMC 和丝裂霉素细胞毒性实验结果表明,丝裂霉素对癌细胞及16-HBE正常细胞的细胞毒性为IC50＜0.5 μM,丝裂霉素无靶向性,FA-GFLG-MMC对HeLa宫颈癌细胞IC50为0.97 μM,同浓度下对16-HBE正常细胞抑制作用较弱,表明制备的FA-GFLG-MMC药物载体具有强靶向性且抑制作用强。综上所述,体外活性实验结果证实了叶酸受体介导的靶向给药系统可使药物主动靶向于靶器官或靶细胞,实现叶酸-药物偶联物的主动靶向运输,通过组织蛋白酶B的酶解使抗肿瘤药物进一步富集于肿瘤细胞的细胞核内,从而提高抗肿瘤药物的靶向性,降低药物的毒副作用,使药物更好地发挥疗效,达到高效抗肿瘤的目的,并为将来应用于体内肿瘤细胞癌靶向治疗与检测提供了实验基础。
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