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目的:比较持续小剂量(low-dose metronomic,LDM)和常规大剂量(maximum tolerable dose,MTD)环磷酰胺化疗对荷瘤动物毒副作用及皮下肿瘤抑制作用的区别;探讨持续小剂量化疗对VE-Cadherin、抑癌基因PTEN、VEGF-C/Flt-4轴、细胞凋亡的影响及其机制。方法:1、培养A549肺腺癌细胞,调整浓度至1×10~7个/ml,以0.1ml/只裸鼠皮下注射,建立荷瘤动物模型;2、18只裸鼠以随机数字表法分为LDM组、MTD组和对照组,分别以持续小剂量(20 mg.kg-1.d-1,腹腔注射,连续21d)、最大耐受剂量(100mg.kg-1,隔日1次,腹腔注射,连续3次)和生理盐水(0.1ml.d-1,腹腔注射,连续21d)化疗。观察不同剂量化疗的毒副作用和抑瘤作用。21d治疗结束后脱颈处死动物,取皮下肿瘤组织,分别予石蜡包埋和-80℃冰箱保存。3、分别以免疫组化SP法检测肿瘤组织中VE-Cadherin、PTEN、VEGF-C、Flt-4的蛋白表达, TUNEL法检测癌细胞的凋亡, RT-PCR检测肿瘤组织中VE-Cadherin,VEGF-C,Flt-4 mRNA表达。结果:1、化疗早期,LDM组,MTD组,对照组裸鼠体质量和皮下肿瘤间大小差异无统计学意义;7d后,LDM组和MTD组肿瘤均出现生长缓慢,裸鼠体质量减轻(P>0.05),分别和对照组比均有统计学意义(P<0.05);14d后,LDM组瘤体生长明显慢于MTD组和对照组(P<0.05),各组裸鼠均出现体质量减轻,以MTD组减轻明显(P<0.05);MTD组在化疗后期瘤体有加速生长趋势,第21天各组肿瘤体积差异显著(P<0.05),MTD组裸鼠体质量与LDM组和对照组比显著减轻(P<0.05)。2、LDM组PTEN蛋白表达及癌细胞凋亡率显著高于MTD组和对照组(P<0.05), PTEN蛋白表达与癌细胞凋亡率成显著正相关(r=0.866,P<0.01);VE-Cadherin、VEGF-C、Flt-4蛋白及其mRNA表达均显著低于MTD组和对照组(P<0.05)。结论:持续小剂量化疗对裸鼠皮下移植瘤生长的抑制作用比常规大剂量化疗更显著,且副作用少;持续小剂量化疗能提高抑癌基因PTEN的表达,促进癌细胞凋亡,减少VE-Cadherin、VEGF-C、Flt-4的表达。