树形分子(dendrimer)是上个世纪八十年代出现的具有高度的几何对称性,高枝化的具有三维结构的合成大分子。不同于传统聚合物高分子,树形分子具有精确的分子结构、很低的分散系数以及大量可修饰的表面官能团等,被广泛的应用于各种领域。本文针对树形分子在生物医药领域中的应用进行了简要的介绍和深入探讨。我们实验室一直以来都致力于合成安全有效的核酸载体用于基因治疗。在前期工作中,我们设计合成了一系列以三乙醇胺(TEA)为核的结构柔顺的聚酰胺-胺类(polyamidoamine, PAMAM)树形分子。其中高代的树形分子(>=G5)能够作为高效的DNA和siRNA传递载体,并且第5代的树形分子(G5)已经计划在美国和英国用于临床实验。然而,由于高代树形分子产生的空间位阻效应,达到良好药品生产规范的高代树形分子的大量合成十分困难。因此我们迫切的需要开发出具有高活性且易于合成的低代树形分子。文献报道,通过对树形分子的表面进行特定的修饰能够提高其基因传递效率,因此本论文围绕树形分子的表面功能化及其在癌症治疗中的作用展开研究工作。文献报道寡聚精氨酸具有细胞穿透的能力。因此,我们设计、合成和表征了一系列表面带有精氨酸残基的,以TEA为核的结构柔顺的聚酰胺-胺类树形分子和两亲性树形分子。初步的实验结果表明,表面带有精氨酸残基的第4代树形分子(G4Arg)是高效的siRNA传递载体。G4Arg不仅能够与siRNA形成稳定的纳米复合物,而且精氨酸残基的引入的能够使siRNA/dendrimer复合物被细胞摄入的能力显著提高。我们与法国健康与医学研究中心的Palma Rocchi博士合作,在前列腺癌的疾病模型中,证实了G4Arg是一类非常有效的siRNA传递体系,在体外和体内实验中都能产生特异性的基因沉默和抑制癌细胞增殖的效果,并且无明显的细胞毒性,这为其生物医药领域中的应用提供了可能性。我们知道放射性同位素广泛的应用于临床肿瘤的诊断和治疗。但是由于缺乏靶向性,放射性同位素标记的诊断试剂会在体内各处积累,引起正常细胞内DNA的损伤,并且降低检测的灵敏度。因此,本论文利用树形分子多共价性的特点,设计、合成和表征了表面能携带放射性同位素的两亲性树形分子。这类树形分子的表面带有螯合试剂可以与放射性同位素结合,从而可用于癌症的诊断和治疗。此外,我们还设计和合成了含有靶向基团RGDC的两亲性分子,通过其与两亲性树形分子的自组装可以提高携带放射性同位素树形分子的靶向传递能力,增加其诊断效率和抗癌效果。同时,为了便于用拉曼光谱研究树形分子介导的siRNA专递机理,本文设计、合成和表征了带有稳定性同位素氘原子的树形分子。我们的分析数据证明氘原子被成功的引入树形分子,这为后续的实验提供了基础,目前相关研究正在进一步的进行之中。综上所述,我们成功的设计、合成和表征了一系列表面带有精氨酸、氘原子标记和可携带放射性同位素的螯合试剂的树形分子。其中精氨酸修饰的树形分子能够促进核酸药物被细胞摄入,提高传递效率,在未来的临床应用中有着广泛的应用前景。氘原子标记的树形分子将用于树形分子介导的核酸药物传递机理的研究,表面携带放射性同位素螯合试剂的树形分子将用于癌症的诊断和治疗,目前相关的研究正在进行中。