目的：探讨奈比洛尔对Zucker Diabetic Fatty（ZDF）大鼠肾损伤的保护作用及其可能机制，为糖尿病肾病的治疗提供新思路。　　方法：　　选取 12 周龄雄性 ZDF 大鼠和 Lean Zucker 大鼠（LZR），分为： ZDF 模型组（n=7，ig，等量蒸馏水）；ZDF+奈比洛尔组（n=7，ig，10mg/kg/day）；ZDF+阿替洛尔组（n=7，ig，100mg/kg/day）；ZDF+卡托普利组（n=7，ig，40mg/kg/day）；LZR对照组（n=7，ig，等量蒸馏水）。实验进行6个月，每月末测尾动脉收缩压（SBP），空腹血糖；并收集24小时尿液，测尿8-异构前列腺素（8-iso-PG）、肌酐（Ucr）、总蛋白、β2-微球蛋白（β2-MG）和N-乙酰-氨基葡萄糖苷酶（NAG）。0月和6月分别尾静脉采血测血浆胰岛素（INS）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）。实验结束后，腹主动脉采血，测血浆一氧化氮（NO）、血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）和非对称性二甲基精氨酸（ADMA）；快速分离肾小叶间动脉，用于离体血管环实验；其余肾脏一部分石蜡包埋用于组织学染色（HE染色，Masson染色和PAS染色观察大鼠肾脏结构，纤维化及系膜增生），一部分肾皮质戊二醛固定用于透射电镜（TEM）实验，观察肾小球滤过屏障完整性及基底膜厚度，一部分肾组织OCT包埋后液氮速冻，做冰冻切片，用于免疫荧光实验（KIM-1，nephrin和CD31免疫荧光观察大鼠肾小管损伤，足细胞损伤及肾小叶间动脉内皮损伤），剩余部分肾组织-80℃保存，用于制备肾组织匀浆（检测丙二醛（MDA），超氧化物歧化酶（SOD），NO，还原型谷胱甘肽（GSH），氧化型谷胱甘肽（GSSG），3-硝基酪氨酸（3-NT）和ADMA）以及western blot实验（检测肾eNOS，p-eNOS，iNOS，nNOS，蛋白精氨酸N-甲基转移酶（PRMT1），二甲基精氨酸二甲胺水解酶1和2（DDAH1-2），NOX2，NOX4，p22phox，AMPK和p-AMPK蛋白表达）。　　结果：　　与LZR组比较，6个月实验期间，ZDF大鼠不仅血糖逐渐升高，且尾动脉SBP在5-6月也升高，并伴有血脂异常，血浆胰岛素含量降低。奈比洛尔，卡托普利和阿替洛尔在给药后不同时间点均出现显著的降压作用。虽然三种药物的降压作用随着实验时间的延长有逐渐减缓的趋势，但均持续至实验结束。同时，与阿替洛尔相比，奈比洛尔和卡托普利不仅对ZDF大鼠血糖无显著影响，且明显改善ZDF大鼠血脂，但仅奈比洛尔增加血浆胰岛素。实验结束时，ZDF大鼠出现明显的肾功能下降（尿蛋白，尿β2-MG、NAG、Scr和BUN均升高），肾结构（肾小球硬化，肾间质和血管周围纤维化，肾小管损伤，滤过膜厚度增加）和叶间小动脉血管反应性（对乙酰胆碱（ACh）和硝普钠（SNP）的舒张反应均降低）改变。上述结构和功能改变均可被奈比洛尔改善，且部分优于卡托普利，而阿替洛尔仅轻度减轻肾小管间质纤维化。进一步研究发现，奈比洛尔可减轻ZDF大鼠肾脏氧化应激（OS），这可能与其增强肾AMP活化蛋白激酶（AMPK）磷酸化，减弱NADPH氧化酶（NOX）4及其活性单位p22phox的表达有关。另外奈比洛尔还可通过调节ZDF大鼠肾NOS表达（增强肾eNOS，p-eNOS， nNOS表达，抑制eNOS解偶联和iNOS表达），增加血浆和肾NO含量；同时上调肾DDAH2和下调PRMT1表达而降低血浆和肾ADMA含量。卡托普利对ZDF大鼠肾脏OS，ADMA及NO也有不同程度改善作用，而阿替洛尔对上述指标几乎无影响。　　结论：奈比洛尔可通过调节ZDF大鼠肾OS/NO途径改善糖尿病肾损伤。