基于循证与数据挖掘的中药治疗肺癌疗效及用药规律研究

来源 :江西中医药大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:liongliong480
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目的:(1)基于循证医学研究,运用Meta分析及网状Meta分析系统评价中药复方治疗肺癌(Lung Cancer,LC)的临床疗效,Meta分析直接比较中药复方联合含铂化疗较于单纯含铂化疗治疗LC疗效,网状Meta分析间接比较不同中药复方之间的疗效差异。(2)采用数据挖掘研究思路,挖掘并分析真实世界临床中药复方治疗LC的用药规律,为中医药治疗LC的研究提供有效参考。(3)基于网络药理学方法的研究理念,探究在微观层面中药复方核心药物组合治疗LC的物质基础及潜在作用机制。方法:(1)循证医学根据研究目的制定相应检索策略,在中文数据库中国知网(CNKI)、中国生物医学文献数据库(Chinese Biomedical Literature Database,CBM)、万方数据库(WANGFANG)、维普数据库(VIP),英文数据库Pub Med、Embase、web-of-sci数据库检索中药复方联合含铂化疗(Platinum-based chemotherapy,PBC)为实验组,单独使用PBC治疗LC为对照组的随机对照试验(Randomized controlled trial,RCT)的相关临床研究文献,提取文献中对应的数据,运用Rev Man5.3软件以及Stata16.0软件对数据进行统计分析。(2)数据挖掘收集江西省南昌市多个三级甲等医院的中药复方治疗LC的临床处方,运用中医传承辅助平台和中医传承计算平台对所搜集的处方进行高频药物性味归经、关联规则、药物剂量、核心药物组合以及药物聚类进行挖掘分析,进而研究中药复方治疗LC的用药规律和核心中药。(3)网络药理学方法基于以上研究得出治疗LC的核心中药,将核心中药作为主要研究对象。运用中药系统药理学平台(Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform,TCMSP)检索并筛选核心中药化合物和化合物对应的靶点,在人类基因数据库(Gene Cards:The Human Gene Database,Gene Cards)、比较基因组数据库(Comparative Toxicogenomics Database,CTD)检索并筛选LC疾病靶点,取核心中药靶点和LC疾病靶点的交集即为中药治疗LC的作用靶点;再运用String平台分析作用靶点的蛋白互作关系(Protein-Protein Interaction,PPI)后得到分析结果的tsv文件,将文件导入cytoscape3.9.0进行拓扑分析得到LC治疗的核心靶点。最后运用Autodock软件对重要化合物和关键靶点进行分子对接,并运用David平台进行基因本体论(gene ontology,GO)和京都基因与基因组百科全书(Kyoto encyclopedia of genes and genomes,KEGG)分析。结果:(1)循证医学方法研究中药复方联合含铂化疗(Platinum-based chemotherapy,PBC)对比单纯PBC疗效,共纳入30项临床研究,包含患者2228例,观察组1116例,对照组1112例。Meta分析结果表明,中药复方联合PBC在提高患者临床疗效、T淋巴细胞因子水平、减少患者胃肠道不良反应方面均优于单纯PBC(P<0.05);网状Meta分析研究结果表明,已纳入的中药复方中,龙葵葶苈汤较于其他中药复方可明显提高临床疗效;葶苈泽漆汤、龙葵葶苈汤、加减沙参麦冬汤、补阳还五汤联合PBC可明显降低胃肠道不良反应,补阳还五汤、龙葵葶苈汤、葶苈泽漆汤在降低胃肠道不良反应方面均优于葶苈大枣泻肺汤,益气养精汤、加减沙参麦冬汤、龙葵葶苈汤较单纯PBC相比可明显提高患者T淋巴细胞CD3+水平,其中补中益气汤疗效优于益气养精汤、加减沙参麦冬汤,活血化瘀方较单纯PBC相比可明显提高患者T淋巴细胞CD4+水平。综上,龙葵葶苈汤在5项指标中均疗效显著,可视为治疗LC最优中药复方。(2)运用数据挖掘方法探究真实世界治疗LC的用药规律以及核心中药。从临床研究中获取有效真实世界处方共407个,涉及中药324味,药物使用频次由高到低依次为甘草、茯苓、白术、陈皮、半夏、黄芪、党参、浙贝母、白花蛇舌草、薏苡仁;LC中医证型诊断中以痰瘀互结证(45.99%)为主,治则治法以化痰散结和解毒抗癌为主,(28.99%、29.25%),中药以补虚药为主,(32.69%);性味归经统计为温性(41.39%);苦味(45.5%),肺经(25.82%)为主;关联规则表明,[茯苓-半夏];[茯苓,半夏-白术]、[茯苓,浙贝母-半夏-白术]分别为同一组中支持度最高的组合;复杂网络中核心药物有党参、茯苓、白术、陈皮、浙贝母、黄芪、甘草。综合以上研究结果,核心中药为白术、茯苓、半夏、浙贝母。(3)运用网络药理学、分子对接方法研究核心中药治疗LC的作用机制和物质基础。研究共获得作用靶点89个、核心中药主要有效成分为12-千里光酰基-8-反式白术三醇、14-乙酰基各里光酰基-8-反式白术三醇、β-谷甾醇等,重要靶点为AKT1、EGFR、TP53等,GO分子功能富集结果显示可能与RNA聚合酶II转录调节、细胞对化学压力的反应、金属离子的反应等有关,KEGG通路富集分析结果显示,关键通路富集为肿瘤坏死因子信号通路、铂耐药通路、IL-17信号通路等;关键靶点与重要化合物的对接能量均小于0 k J/mol,对接构象稳定。结论:(1)中药复方联合PBC较于单纯PBC可明显改善LC患者治疗过程之中的不良反应,提高治疗疗效,表明中医药在辅助治疗LC方面具有潜在优势且龙葵葶苈汤为已纳入中药复方中疗效最优复方,可为中医药治疗LC临床实践提供一定的用药参考。(2)数据挖掘研究表明,真实世界抗LC中药结果以味苦、性温,平,寒、补虚为主,针对LC发病机制正气亏虚、血瘀、痰、邪毒进入,以补气和中助阳、清热解毒泻火之法来达到治疗效果,在治疗LC的中药复方中,白术、茯苓、半夏、浙贝母尤为重要,可作为治疗LC的核心中药。(3)网络药理学研究结果表明,核心中药治疗LC主要通过多成分、多靶点调控肿瘤坏死因子信号通路、铂耐药通路、IL-17信号通路等达到治疗肺癌的效果,其现代药理作用主要表现为抗癌细胞增殖、抗菌、免疫抑制等。
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