近年来,研究发现盐酸小檗碱具有较好的抗肿瘤作用,但其口服吸收差,很难达到抗肿瘤所需的药物浓度,而直接注射易产生多种不良反应。因此,从制剂学角度,提高小檗碱的体内浓度并降低毒副作用是推动其作为抗肿瘤药物开发的良好切入点,改善生物利用度成为其目前研究的重点。脂质体具有类似生物膜的结构,具有增加对组织细胞的亲和性、缓慢释药、增加生物利用度、降低毒副作用等优势,是抗肿瘤药物的理想传输载体。对脂质体进行表面修饰成为长循环脂质体,可改善其稳定性,降低巨噬细胞系统(MPS)和血浆中的成分对脂质体的破坏,增加药物在肿瘤新生血管中的渗漏,促进药物在肿瘤组织的积聚。因此,本课题首先制备盐酸小檗碱普通脂质体,然后对其表面进行修饰成为长循环脂质体,以达到延长药物在血液中的循环时间、提高其抗肿瘤作用和安全性的效果。基于以上研究思路和目的,本课题主要进行以下几个方面的研究:首先建立了盐酸小檗碱脂质体的体外分析和包封率测定方法。以包封率为指标,最终确定pH梯度结合薄膜分散法制备脂质体。单因素研究考察了磷脂浓度、磷脂胆固醇比、药脂比、外水相pH、孵化温度、孵化时间、超声条件对脂质体包封率的影响,在此基础上,采用正交设计法L9(34),以磷脂浓度、磷脂胆固醇比、药脂比、外水相pH为考察因素,以包封率为指标进行评价,确定了盐酸小檗碱脂质体的最佳处方工艺,即磷脂胆固醇比3:1,药脂比1:15,磷脂浓度30mg/mL,外水相pH 7.0。进一步采用加入5%摩尔比例的DSPE-PEG2000制备盐酸小檗碱长循环脂质体。用葡聚糖凝胶柱法测定普通和长循环脂质体的包封率,结果均在80%以上。对盐酸小檗碱普通和长循环脂质体的理化性质(主要包括粒径、形态学、Zeta电位、体外释放度、含量及稳定性)进行考察。结果表明,盐酸小檗碱普通和长循环脂质体的粒径分布范围均较窄,呈正态分布,平均粒径分别为123.3和116.9nm;Zeta电位分别为-20.0和-28.7mV;透射电镜观察显示,两种脂质体微粒大小均匀圆整,分散性好。稳定性考察结果表明,脂质体在4℃条件下放置2个月仍能保持稳定。透析法考察了普通和长循环脂质体的体外释放情况,结果表明两者均能有延缓药物释放的作用,且长循环脂质体缓慢释放效果更好。考察盐酸小檗碱溶液、普通和长循环脂质体尾静脉注射后在大鼠体内的药动学特征,结果表明,盐酸小檗碱长循环脂质体的t1/2和AUC(0-∞)分别是溶液组的34.1倍和6610.5倍,普通脂质体的t1/2和AUC(0-∞)分别是溶液组的23.6倍和3995.9倍,说明在相同剂量下,长循环脂质体更能够维持较长的血液循环时间和提高体内暴露程度。此外,普通脂质体的CL是长循环脂质体的1.5倍,说明长循环脂质体体内消除较慢。进一步采用荷瘤小鼠进行体内基本脏器及肿瘤组织分布的考察,结果表明盐酸小檗碱长循环脂质体能够减少药物在心脏的分布,增加在肿瘤组织中的浓度。采用BALB/c裸鼠接种胃癌SGC-7901建立肿瘤模型,考察两种脂质体的体内抗肿瘤效果。给药后分别测量肿瘤体积和小鼠体重,并记录各组小鼠生活情况,以给药后第20d的瘤组织重量计算抑瘤率。结果表明,给予相同剂量的盐酸小檗碱,溶液组抑瘤率为33.61%,普通脂质体组为38.86%,长循环脂质体组为45.76%,说明长循环脂质体可以较好地提高小檗碱的体内抑瘤效果。各组小鼠生活状态的观察情况表明,盐酸小檗碱溶液给药后,小鼠体表温度立刻下降,行为呆滞,后渐渐恢复正常,整个给药期间眼睛有炎症出现,而脂质体给药组小鼠进食及行为、活动状态均正常,表明盐酸小檗碱脂质体剂型能够改善盐酸小檗碱静脉注射的不良反应,具有深入研究的价值。