【摘 要】
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淀粉样蛋白(?-amyloid,A?)是阿尔茨海默病(Alzheimer Disease,AD)的重要致病物质。BACE1作为A?生成的关键限速酶,成为当前药物研究的主要靶点。在前期研究中,我们发现MMP13的
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淀粉样蛋白(?-amyloid,A?)是阿尔茨海默病(Alzheimer Disease,AD)的重要致病物质。BACE1作为A?生成的关键限速酶,成为当前药物研究的主要靶点。在前期研究中,我们发现MMP13的抑制剂能够显著抑制BACE1启动子的荧光素活性。以此为基础,我们在细胞水平验证MMP13对BACE1的作用及其调控机制;在动物模型中验证MMP13抑制剂的处理对AD模型鼠的行为学的调节作用。在体外试验中,我们发现MMP13与BACE1的表达密切相关。结果发现MMP13主要通过RTK-PI3K-e IF4B信号通路调控BACE1 5’UTR来影响BACE1的翻译;而不参与调控BACE1的转录与降解途径。在体内试验中,我们发现MMP13在7个月APP/PS1鼠海马中的表达明显高于对照组,并且MMP13抑制剂处理APP/PS1小鼠2月后,APP/PS1小鼠中BACE1的表达明显减少,APP的β分解途径也被抑制,免疫组化发现脑中沉积的Aβ斑块也明显减少。水迷宫及场景恐惧实验检测发现药物处理组APP/PS1小鼠的学习记忆能力得以明显改善。这些结果提示MMP13可能参与了AD的病理变化过程,通过调节BACE1蛋白的翻译而促进淀粉样蛋白的生成,从而加速了AD中的神经退行性变。抑制MMP13可能会成为阿尔茨海默病的潜在作用靶点。
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