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第一部分:OSAHS与代谢紊乱对心血管疾病的交互效应背景:既往研究表明阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(Obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome,OSAHS)与代谢紊乱密切相关,两者又同为心血管疾病(Cardiovascular disease,CVD)的独立风险因素。然而,OSAHS患者呼吸暂停及睡眠紊乱和代谢紊乱的相关性及两者对CVD影响的交互效应鲜有报道。本文旨在通过大样本横断面研究,探索OSAHS主要病理特征与代谢紊乱的相关性,以及两者对CVD影响的交互效应。方法:本研究从上海交通大学附属第六人民医院睡眠中心样本库中的2022例受试者中筛选,最终纳入1727例,受试者确诊时间2013年7月至2017年1月。收集的数据包括受试者的CVD患病情况,体测、睡眠呼吸监测、血脂、血糖等指标。多元线性回归分析代谢标志物[血糖、腰围、高密度脂蛋白胆固醇(High-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、甘油三酯(Triglycerides,TG)、血压和低密度脂蛋白胆固醇(Low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)]与呼吸暂停低通气指数(Apnea-hypopnea index,AHI)和微觉醒指数(Microarousal index,MAI)两个OSAHS主要特征的相互关系,并分析OSAHS与上述代谢标志物异常对CVD风险影响的相乘及相加的交互效应。结果:多元线性回归分析显示,在矫正年龄、性别、体块指数、吸烟、饮酒等混杂因素后,腰围、平均动脉压、TG、血糖和LDL-C等指标与AHI独立相关(β=0.578,P<0.001;β=0.157,P=0.001;β=1.003,P=0.019;β=0.648,P=0.012;β=4.067,P=0.005)。交互作用分析发现,AHI与高血压、腹型肥胖、高血糖、LDL-C血脂异常存在增加CVD风险的正交互作用;交互作用产生的额外风险(Relative excess risk due to interaction,RERI)分别为2.06、1.02、0.48和1.42(P均<0.05)。腰围、TG、LDL-C与MAI独立相关(β=0.324,P=0.001;β=0.991,P<0.001;β=4.444,P<0.001),MAI和LDL-C异常存在对CVD的正交互作用,交互作用产生的额外风险为0.64(P=0.024)。结论:OSAHS的两个主要特征AHI及MAI与多个代谢指标的紊乱独立相关,OSAHS与代谢紊乱对CVD有交互效应从而增加CVD风险,结果提示同时干预代谢紊乱和OSAHS有望更有效地降低OSAHS患者的CVD风险。第二部分:糖脂代谢参与OSAHS患者心脏自主神经功能紊乱的阶段性变异背景:心脏自主神经功能紊乱(Cardiac autonomic neuropathy,CAN)是导致众多心血管事件和心血管疾病的独立危险因素。已知夜间睡眠结构紊乱、睡眠呼吸暂停,代谢紊乱等因素与CAN密切相关。阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(Obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome,OSAHS)患者兼有夜间睡眠结构紊乱、睡眠呼吸暂停,还常常伴发代谢紊乱,上述因素如何影响OSAHS患者心脏自主神经功能并不清楚。本研究旨在通过大样本的多层次建模揭示OSAHS患者睡眠结构紊乱、睡眠呼吸暂停以及代谢紊乱与CAN之间的复杂关系。方法:选取2010年7月至2017年9月期间在上海交通大学附属第六人民医院睡眠中心完成多导睡眠监测(Polysomnography,PSG)的可疑OSAHS受试者共4152名。所有受试者均完成整夜标准PSG监测,同时收集包括病史资料,人体测量学指标,血脂、血糖、胰岛素等生化指标在内的详细临床信息。经过筛选,最终3400例受试者纳入本研究。采用心率变异率(Heart rate variability,HRV)评估心脏自主神经功能,分析受试者心脏自主神经活性及其节律性。其特征性指标为:平均心率(Meanheart rate,MEANHR),心率变异程度大小(Standard deviation of all normal RR intervals,SDNN),交感副交感活性比例(Ratio between low frequency and high frequency powers,LF/HF)。用倾向性匹配模型初步分析代谢标志物与OSAHS患者心率变异率的关系;使用有序多元logistic回归,研究OSAHS患者心率变异率异常的风险因素;通过限制性立方条图(Restricted cubic spline,RCS)研究OSAHS严重程度与心脏自主神经紊乱风险的非线性量效关系;采用分段多变量线性回归模型(Segmented multivariate linear regression,MLR)量化在不同的OSAHS严重程度,代谢标志物与心率变异率指标的独立相关关系。结果:倾向性匹配模型分析发现,代谢因素(血糖,血脂和肥胖指标)和OSAHS都与心率变异率指标相关;有序多元logistic回归显示,自变量与MEANHR,SDNN,和LF/HF的关系均未通过平行线检验(P均<0.05),提示OSAHS和代谢标志物与心率变异率指标的关系可能存在的非线性关系。RCS分析发现OSAHS严重程度(呼吸暂停低通气指数(Apnea-hypopnea index,AHI)、氧降指数(Oxygen desaturation index,ODI)和微觉醒指数(Microarousal index,MAI)与CAN风险呈非线性量效关系。基于OSAHS严重程度(根据AHI分类)并结合RCS分析得到的AHI节点,以AHI(10、30、55)为新的切点,将OSAHS重新分成四个不同严重程度。不同OSAHS严重程度的OSAHS患者,心率变异率异常的风险因子各不相同;在AHI≥55时,AHI分别与MEANHR和LF/HF正相关(β=0.125,P<0.001;β=0.049,P<0.001);MAI在AHI≥30及AHI≥55时,与SDNN呈正相关(β=0.285,P<0.001;β=0.286,P<0.001)。不同的代谢标志物(空腹血糖,胰岛素,甘油三酯,总胆固醇,脂蛋白a,腰臀比)与不同的严重程度心率变异率指标独立相关:例如,胰岛素水平与MEANHR在每个阶段均呈现正相关;总胆固醇水平在AHI<10时与MEANHR呈正相关(β=0.804,P<0.001);而糖脂代谢指标,如胰岛素水平在AHI<10或者AHI≥55时与SDNN呈负相关(β=-0.691,P<0.05;β=-0.312,P<0.05);甘油三酯水平在AHI≥30时亦与SDNN呈负相关(β=-2.218,P<0.01)。结论:OSAHS主要病理生理改变睡眠结构紊乱及睡眠呼吸暂停,以及伴随的代谢紊乱均影响OSAHS患者自主神经功能,且不同严重程度OSAHS患者的心率变异率异常风险因子各不相同,这种异质性表明OSAHS患者心脏自主神经功能紊乱的复杂性,提示治疗睡眠呼吸障碍的同时干预OSAHS患者伴有的代谢紊乱可能是减少OSAHS患者CAN的有效方法。