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中枢神经系统的多巴胺转运蛋白(DAT)与多种神经精神类疾病有关，以DAT为靶点的诊断与治疗药物的设计颇受重视。DAT示踪药物对帕金森病(PD)的分子影像研究具有临床价值。本论文研制了用于DAT示踪的放射性药物氟[18F]-N-(2-氟乙基)-2β-甲酯基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷(18F-FECNT)，并评价其作为PD显像药物的成药性。论文主要结果如下：
设计并制备了DAT示踪药物18F-FECNT标记前体化合物N-(2-甲磺酰乙基)-2β-甲酯基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷(MsOECNT)。以可卡因为起始原料，经酸性水解、分子内脱水、选择性1,4-加成反应等过程，制备了关键中间体2β-甲酯基-3β-(4-氯苯基)托烷(CClT)，并通过衍生化法完成其立体结构测定。将CClT脱去N-位甲基，再进行羟乙基化制备了新化合化物N-(2-羟乙基)-2β-甲酯基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷(HOECClT)，最后将HOECCIT酯化获得了新的18F-FECNT标记前体化合物N-(2-甲磺酰乙基)-2β-甲酯基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷(MsOECNT)。此外，通过nor-CClT的氟乙基化反应制备了18F-FECNT的对照品FECNT。合成过程中对关键的合成步骤进行了优化，通过红外光谱、质谱、核磁共振谱、元素分析等技术确证了各步中间体及终产物的化学结构。
建立了自动化的一步法、高产率的18F-FECNT放射合成方案。在催化剂K222作用下，4 mg的MsOECNT与K18F于1 ml无水乙腈中在90℃下反应20 min，直接生成了18F-FECNT，氟[18F]化产率为48％。通过高效液相色谱(HPLC)分享纯化，获得了高纯度的18F-FECNT注射液，其放射化学纯度为98.4％，最终放射化学产率为33％，总合成时间为80-100 min。标记反应过程实现了计算机自动化控制。
完成了18F-FECNT的作为一种DAT示踪药物的临床前主要药效与药理学研究，证实了18F-FECNT的临床应用潜力。18F-FECNT在正辛醇-水相中的分配系数为34.1(pH7.0)，56.4(pH7.4)。生物分布结果表明，18F-FECNT能穿透无损的血脑屏障而进入脑组织并有较好的滞留特性(给药后5，15，30，60，120，180 min的脑摄取值分别为2.22，1.20，1.02，0.78，0.71，0.67％ID)，脑内的18F-FECNT在靶部位(纹状体)有较好的摄取与滞留，纹状体(ST)与小脑(CB)、海马、顶叶、颞叶的放射性摄取比值分别高达3.47，3.55，4.40，3.47(给药后15min)，与额叶、枕叶的比值分别为3.17，3.35(30min)。纹状体对18F-FECNT的摄取能被DAT阻断剂特异性地阻断。放射自显影结果显示正常大鼠纹状体显影清晰，双侧对称(ST左/CB=5.42，ST右/CB=5.52)，单侧纹状体经6-OHDA损毁的PD模型大鼠其未损毁侧放射性浓聚(ST未损毁侧/CB=2.57)，而损毁侧放射性摄取不明显(ST损毁侧/CB=1.05)。上述系列研究表明DAT对18F-FECNT对结合具有高特异性与高选择性。体内的18F-FECNT主要通过肝脏和肾脏代谢。异常毒性结果小鼠可耐受剂量是人体注射用量的625倍以上，表明18F-FECNT对人安全。
完成了正常及PD模型大鼠的小动物PET显像研究，在活体内证实18F-FECNT用于PD显像的临床应用价值。正常大鼠纹状体显影清晰，双侧对称，脑内未见其它放射性浓聚区(ST/CB=2.18±0.16，ST左/ST右=1.00±0.05，n=3，给药后5-125 min)。动态分析结果双侧纹状体的放射性浓度在120 min内均高于小脑，ST/CB值最高达3.44(给药后25 min)。单侧纹状体经6-OHDA损毁的PD模型大鼠其未损毁侧显影清晰(ST未损毁侧/CB=2.01±0.23，n=3，5-125 min)，而损毁侧不显影，其放射性浓度与小脑接近(ST损毁侧/CB=1.04±0.05，n=3)。单侧PD模型大鼠的动态分析结果未损毁侧纹状体在5-125 min内放射性浓度高于小脑，但相对摄取值低于正常大鼠，而损毁侧纹状体的放射性浓度始终与小脑接近，研究结果在活体动物内证实了18F-FECNT用于临床PD)的影像学研究的可行性。
研究结果表明：18F-FECNT是良好的DAT示踪药物，对PD的分子影像学研究具有临床应用潜力。
设计并制备了DAT示踪药物18F-FECNT标记前体化合物N-(2-甲磺酰乙基)-2β-甲酯基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷(MsOECNT)。以可卡因为起始原料，经酸性水解、分子内脱水、选择性1,4-加成反应等过程，制备了关键中间体2β-甲酯基-3β-(4-氯苯基)托烷(CClT)，并通过衍生化法完成其立体结构测定。将CClT脱去N-位甲基，再进行羟乙基化制备了新化合化物N-(2-羟乙基)-2β-甲酯基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷(HOECClT)，最后将HOECCIT酯化获得了新的18F-FECNT标记前体化合物N-(2-甲磺酰乙基)-2β-甲酯基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷(MsOECNT)。此外，通过nor-CClT的氟乙基化反应制备了18F-FECNT的对照品FECNT。合成过程中对关键的合成步骤进行了优化，通过红外光谱、质谱、核磁共振谱、元素分析等技术确证了各步中间体及终产物的化学结构。
建立了自动化的一步法、高产率的18F-FECNT放射合成方案。在催化剂K222作用下，4 mg的MsOECNT与K18F于1 ml无水乙腈中在90℃下反应20 min，直接生成了18F-FECNT，氟[18F]化产率为48％。通过高效液相色谱(HPLC)分享纯化，获得了高纯度的18F-FECNT注射液，其放射化学纯度为98.4％，最终放射化学产率为33％，总合成时间为80-100 min。标记反应过程实现了计算机自动化控制。
完成了18F-FECNT的作为一种DAT示踪药物的临床前主要药效与药理学研究，证实了18F-FECNT的临床应用潜力。18F-FECNT在正辛醇-水相中的分配系数为34.1(pH7.0)，56.4(pH7.4)。生物分布结果表明，18F-FECNT能穿透无损的血脑屏障而进入脑组织并有较好的滞留特性(给药后5，15，30，60，120，180 min的脑摄取值分别为2.22，1.20，1.02，0.78，0.71，0.67％ID)，脑内的18F-FECNT在靶部位(纹状体)有较好的摄取与滞留，纹状体(ST)与小脑(CB)、海马、顶叶、颞叶的放射性摄取比值分别高达3.47，3.55，4.40，3.47(给药后15min)，与额叶、枕叶的比值分别为3.17，3.35(30min)。纹状体对18F-FECNT的摄取能被DAT阻断剂特异性地阻断。放射自显影结果显示正常大鼠纹状体显影清晰，双侧对称(ST左/CB=5.42，ST右/CB=5.52)，单侧纹状体经6-OHDA损毁的PD模型大鼠其未损毁侧放射性浓聚(ST未损毁侧/CB=2.57)，而损毁侧放射性摄取不明显(ST损毁侧/CB=1.05)。上述系列研究表明DAT对18F-FECNT对结合具有高特异性与高选择性。体内的18F-FECNT主要通过肝脏和肾脏代谢。异常毒性结果小鼠可耐受剂量是人体注射用量的625倍以上，表明18F-FECNT对人安全。
完成了正常及PD模型大鼠的小动物PET显像研究，在活体内证实18F-FECNT用于PD显像的临床应用价值。正常大鼠纹状体显影清晰，双侧对称，脑内未见其它放射性浓聚区(ST/CB=2.18±0.16，ST左/ST右=1.00±0.05，n=3，给药后5-125 min)。动态分析结果双侧纹状体的放射性浓度在120 min内均高于小脑，ST/CB值最高达3.44(给药后25 min)。单侧纹状体经6-OHDA损毁的PD模型大鼠其未损毁侧显影清晰(ST未损毁侧/CB=2.01±0.23，n=3，5-125 min)，而损毁侧不显影，其放射性浓度与小脑接近(ST损毁侧/CB=1.04±0.05，n=3)。单侧PD模型大鼠的动态分析结果未损毁侧纹状体在5-125 min内放射性浓度高于小脑，但相对摄取值低于正常大鼠，而损毁侧纹状体的放射性浓度始终与小脑接近，研究结果在活体动物内证实了18F-FECNT用于临床PD)的影像学研究的可行性。
研究结果表明：18F-FECNT是良好的DAT示踪药物，对PD的分子影像学研究具有临床应用潜力。