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KLF5是一个参与调控多种生命活动的基础转录因子。一方面，KLF5基因是一个在人类前列腺癌中高频缺失的抑癌基因，我们之前的研究中利用前列腺特异性敲除小鼠模型发现单独敲除Klf5虽不能诱导成瘤，Klf5敲除却显著促进并加重了Pten敲除所引发的癌变。另一方面，KLF5蛋白在癌变中发挥双重作用，其受TGF-β信号诱导而发生乙酰化修饰，乙酰化的KLF5能逆转它在正常上皮细胞中的促增殖功能，并抑制前列腺癌细胞系PC-3和DU145的裸鼠成瘤，而去乙酰化则阻断此抑制作用。然而KLF5在PTEN缺失的前列腺肿瘤中作为抑癌基因的具体功能和分子机制以及非乙酰化Klf5在动物体内的作用并不清晰。 在本文中，我们首先对Pten缺失的小鼠前列腺进行了基因表达谱检测、信号通路分析和实验验证，发现多种机制参与介导Klf5敲除所致促癌变功能。Egf/Egfr和Akt/Erk/S6信号因Klf5敲除而激活，并且KLF5可能与CREB1、SP1、Myc、ER和AR等转录因子协同调控基因的表达。有意思的是，与Pten单独敲除造成的基底细胞群扩增不同，同时敲除Klf5和Pten会下调以Ck5+/p63-为特征的基底细胞群比例，并同时抑制p63+基底细胞的Ki67增殖信号。更为重要的是，差异基因表达谱显著富集了血管新生功能相关基因，组织学检测亦证实，Klf5敲除显著升高Pten缺失前列腺肿瘤内微血管密度。在人的前列腺癌细胞系PC-3和DU145中过表达或敲减KLF5后收集的条件培养基能分别抑制或促进人脐静脉内皮细胞的成管和迁移能力。基因芯片分析和分子水平检测结果显示小鼠组织和前列腺癌细胞中KLF5缺失或敲减能显著上调促进血管新生关键诱导因子HIF1α蛋白，并相应地上调HIF1α促血管新生功能介导因子VEGF和PDGF，分子机制分析发现KLF5敲减能进一步激活AKT信号从而诱导HIF1α蛋白积累并促进内皮细胞血管新生的活性。 我们同时检测了PTEN缺失前列腺肿瘤中KLF5的乙酰化状态，发现PTEN缺失或不足的小鼠前列腺组织和人前列腺癌细胞中KLF5乙酰化减少。相应地，在22Rv1(PTEN+/+)和DU145(PTEN+/-)细胞中敲减PTEN而在PC-3(PTEN-/-)和DU145细胞中过表达PTEN能分别下调和上调KLF5乙酰化。PI3K、MAPK和TGF-β抑制剂都能够在缺失PTEN并自分泌TGF-β的PC-3细胞中上调KLF5乙酰化水平。为了更好地研究乙酰化Klf5在动物体内的功能，我们构建了条件性敲入小鼠品系，其内源野生型Klf5能在Cre重组酶介导下被剪切而表达乙酰化缺失Klf5-K358R突变体。目前正在对该动物模型进行分析。 上述结果提示，KLF5在PTEN缺失所诱导的前列腺肿瘤中通过至少两种机制行使抑癌基因的功能:第一是KLF5基因缺失通过激活致癌信号加速细胞增殖并上调HIF1α蛋白从而促进肿瘤血管新生;第二是KLF5蛋白乙酰化障碍去除了PTEN缺失诱导前列腺癌变的一个屏障。这些结果将在新的敲入小鼠模型中进一步探究。