阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是老年痴呆的主要原因,是一种由多因素引起的神经退行性疾病。它的生理生化特征主要表现在由淀粉样蛋白-β（amyloidβ,Aβ）组成的老年斑沉积和过磷酸化tau蛋白形成的神经纤维缠结（neuroinflammation tangles,NFT）。近年来,研究发现神经炎症同样存在于AD病人大脑内,是其第三大病理特征。目前,关于AD的发病机制仍不清楚。淀粉样蛋白级联假说在众多假说中占据主导地位,它指出Aβ是阿尔茨海默症其他异常事件的起始原因。Aβ是由淀粉样蛋白前体蛋白APP（amyloid-βprecursor protein,APP）经不同的分泌酶相继切割生成。其中,β-淀粉样蛋白前体蛋白切割酶1（β-site amyloid precursor protein-cleaving enzyme 1,BACE1）是Aβ生成步骤中的限速酶。因此,药物靶向抑制BACE1是目前治疗AD的研究热点。姜黄素是一种天然多酚类物质,来自植物姜黄（Curcuma longa Linn）的根茎,具有抗氧化、抗炎、抗病毒等性质。据报道它可以穿越血脑屏障阻止Aβ聚集并改善AD动物模型的认知情况。然而,其具体的神经保护作用机制依然有待阐明。在本研究中,我们发现姜黄素具有抗淀粉样蛋白生成的作用。首先,我们建立了过表达APPswedish（K595N/M596L）的稳转细胞系,通过酶联免疫吸附实验发现姜黄素可以降低胞外Aβ₄₂的分泌量。接着,我们对淀粉样蛋白生成通路中相关的分泌酶和中间产物做了检测,发现姜黄素在转录和翻译水平抑制人神经母瘤SH-SY5Y细胞中BACE1基因的表达。随后,我们进一步探讨了参与姜黄素调控BACE1基因的机制。运用siRNA或过表达p65等实验技术,我们发现NF-κB正向调控BACE1的表达水平,同时影响APP的终产物Aβ的表达。通过构建不同的含NF-κB元件的质粒,我们发现姜黄素可以降低NF-κB结合到BACE1启动子上的能力。进一步的蛋白实验发现,姜黄素抑制Akt-NF-κB轴来抑制NF-κB信号通路的活性。具体表现在抑制上游信号分子Akt磷酸化和其下游分子IκBα磷酸化,同时阻止NF-κB亚基p65的入核,从而降低p65 ser536的磷酸化水平。免疫荧光结果同样支持姜黄素抑制p65入核的结论。这部分结果表明NF-κB信号通路参与了姜黄素下调BACE1的过程。最后,通过体外受体结合实验,双荧光报告基因检测等方法,显示姜黄素是雌激素受体ERβ的选择性激动剂。结合雌激素受体抑制剂的处理,我们发现姜黄素对于BACE1的调控可以通过ERβ实现。利用过表达和激动剂实验我们发现雌激素受体ERβ的激活直接影响NF-κB信号通路的上游因子。这些结果首次证明了姜黄素的雌激素性质有助于其神经保护作用。综上所述,姜黄素通过选择性激活雌激素受体ERβ,并抑制NF-κB信号通路的活化,从而在启动子水平调控BACE1的表达,进而抑制淀粉样蛋白酶切途径,使分泌至胞外的Aβ表达量降低。本研究从不同的角度阐述了姜黄素发挥神经保护作用的机制,为天然化合物应用于神经退行性疾病的基础研究和临床治疗提供一定的理论依据。