【摘 要】
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目的:乳腺癌极易发生骨转移,癌细胞侵袭引起骨组织破坏和周围神经损伤,从而导致中枢敏化,引发剧烈疼痛。研究表明,Ephrin及其Eph受体在突触可塑性及突触信号传递中发挥重要作用,Ephrin/Eph信号异常调控多种类型疼痛的产生和维持密切相关。本研究分别从脊髓中枢敏化的神经机制和炎症机制阐述了EphrinB2/EphB2信号通路在骨癌疼痛中的作用并探究EphrinB2/EphB2作为癌痛治疗靶点的
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目的:乳腺癌极易发生骨转移,癌细胞侵袭引起骨组织破坏和周围神经损伤,从而导致中枢敏化,引发剧烈疼痛。研究表明,Ephrin及其Eph受体在突触可塑性及突触信号传递中发挥重要作用,Ephrin/Eph信号异常调控多种类型疼痛的产生和维持密切相关。本研究分别从脊髓中枢敏化的神经机制和炎症机制阐述了EphrinB2/EphB2信号通路在骨癌疼痛中的作用并探究EphrinB2/EphB2作为癌痛治疗靶点的可能性。方法:通过将MRMT-1乳腺癌细胞注入SD大鼠胫骨骨髓腔的方法建立癌症诱导骨痛（CIBP）模型;采用检测动物痛觉行为学、分析骨组织影像学和形态学评估模型建立是否成功。CIBP模型建立成功后,通过鞘内注射EphB2-Fc阻断EphrinB2/EphB2信号,进而分析CIBP动物痛觉行为学的变化情况,确定EphB2-Fc的镇痛效果;收集脊髓组织,透射电镜观察CIBP大鼠脊髓突触形态变化情况;HE染色和尼氏染色分析CIBP大鼠脊髓炎症细胞浸润水平及神经元蛋白质合成情况;运用蛋白质组学、免疫荧光和免疫印迹等技术分析CIBP大鼠脊髓突触相关蛋白及脊髓炎症信号相关蛋白的表达变化并进一步确定EphB2-Fc对上述蛋白表达的调节作用。结果:第一部分:（1）成功构建CIBP大鼠模型:CIBP大鼠表现出机械痛觉敏感性增加、胫骨骨组织损伤（X射线）、骨小梁缺失（HE染色）;（2）CIBP大鼠突触结构与神经元功能改变:透射电镜观察表明突触前活化区致密度增加、尼氏染色显示神经元蛋白质合成能力下降;（3）CIBP大鼠EphrinB2/EphB2信号增强:脊髓组织中EphrinB2、磷酸化EphB2和总EphB2表达增加;（4）CIBP大鼠脊髓突触蛋白表达异常调控:突触前膜和突触囊泡相关蛋白表达上调、突触后兴奋性受体表达上调、突触后抑制性受体表达下调、钙信号及线粒体分裂相关蛋白表达上调;（5）Eph B-Fc通过抑制EphrinB2/EphB2信号缓解骨癌痛:鞘内注射EphB2-Fc减少CIBP大鼠机械痛觉敏感性、下调脊髓EphrinB2/EphB2信号、恢复突触相关蛋白表达调控。第二部分:（1）CIBP大鼠脊髓炎症浸润增加、星形胶质细胞及小胶质细胞激活;（2）CIBP大鼠NLRP3炎症小体激活及炎症因子表达增加:NLRP3、ASC、activated-caspase-1、COX2、IL-1β和TNF-α表达均增加;（3）EphB2-Fc处理抑制CIBP大鼠脊髓炎症:鞘内注射EphB2-Fc下调脊髓炎症相关蛋白的表达。结论:EphB2-Fc通过抑制脊髓EphrinB2/EphB2信号通路调节脊髓兴奋性和抑制性突触信号的平衡、降低炎症反应在CIBP中发挥镇痛作用。
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