论文部分内容阅读
[目的]分析Ⅰ+Ⅲ期乳腺癌免疫微环境相关指标的预后价值以及与辅助内分泌治疗和辅助化疗长期疗效的关系。为免疫微环境指标在乳腺癌个体化治疗中的临床应用提供理论支持。[方法]回顾性收集2000年1月-2002年12月在解放军总医院手术的有完整临床病理资料和随访资料的乳腺癌术后患者。对以上患者原发灶石蜡组织标本进行免疫组织化学染色。首先观察了乳腺癌原发灶中淋巴细胞亚群的浸润强度,其中包括：CD8+细胞、CD4+细胞、CD20+细胞、Foxp3+细胞、GATA-3+(?)间质细胞、T-bet+间质细胞。进一步观察了转化生长因子β1(transforming growth factor β1, TGF-β1)和胸腺基质淋巴生成素(thymic stroma lymphopoietin, TSLP)在乳腺癌原发灶的表达情况。使用SPSS13.0软件包分析各免疫指标数据与预后的相关性以及与辅助治疗远期疗效之间的关系。[结果]符合条件的病例共130例。中位随访时间112个月,无病生存率74.6%,无远处转移生存率76.2%,总生存率77.7%,中位无病生存、中位无远处转移生存和中位总生存期尚未达到。总体COX多因素生存分析时CD4+细胞癌巢浸润阳性是DFS (HR=0.248, P<0.001)、DDFS (HR=0.361, P=0.017)、OS (HR=0.297, P=0.009)的独立保护性预后因素,T-bet+(?)司质细胞密度是DDFS (HR=0.442, P=0.036)的独立保护性预后因素。在激素受体阴性(ER和PR均为阴性)患者COX多因素生存分析中,CD8+间质细胞密度是OS的独立预后因素(HR=0.286, P=0.018), CD8+细胞癌巢浸润是DDFS的独立预后因素(HR=0.293, P=0.020); CD4+细胞癌巢浸润是DFS(HR=0.086, P=0.002)、DDFS (HR=0.094, P=0.003)、OS(HR=0.115, P=0.006)的独立预后因素；CD20+细胞聚集是DDFS(HR=0.251, P=0.033)、OS(HR=0.325, P=0.056)的独立预后因素；T-bet+间质细胞密度是DFS (HR=0.180, P=0.005)、 DDFS (HR=0.178, P=0.005)的独立预后因素。在激素受体阳性(ER和/或PR阳性)患者COX多因素生存分析中,CD8+间质细胞密度是OS(HR=4.854, P=0.011)和DDFS (HR=3.228, P=0.029)的独立不良预后因素,而其它免疫指标与预后不相关。在激素受体阳性患者,肿瘤间质淋巴细胞密度较低患者中辅助内分泌治疗组OS显著延长,而肿瘤间质淋巴细胞密度较高患者中辅助内分泌治疗组与无辅助内分泌治疗组之间OS差异不显著。在没有辅助化疗的患者,CD8+细胞癌巢浸润阴性患者OS(74.60月)比阳性患者OS(130.00月)缩短(Log-rank, P=0.003);在CD8+细胞癌巢浸润阴性患者,进行过辅助化疗的患者OS(125.27月)比无辅助化疗患者OS(74.60月)相比显著延长(Log-rank, P=0.013)。在肿瘤细胞TGF-β1表达阳性患者,辅助化疗组患者平均OS(125.00月)比无辅助化疗组平均OS(100.99月)显著延长(Log-rank, P=0.035)。在有辅助化疗的患者,肿瘤细胞TGF-β1表达阳性是DDFS的独立保护性预后因素(HR=0.392,P=0.045)。TSLP间质阳性细胞百分比是DFS (HR=0.133, P=0.008)、DDFS (HR=0.074, P=0.002)、OS(HR=0.163, P=0.022)的独立保护性预后因素。TSLP间质阳性细胞百分比高的患者中,辅助化疗组患者平均OS(129.202月)比无辅助化疗组平均OS(101.538月)显著延长(Log-rank, P=0.008)。在有辅助化疗的患者,TSLP+成纤维细胞阳性是DDFS的独立保护性预后因素(HR=0.430, P=0.043); TSLP+炎症细胞阳性是DFS (HR=0.379, P=0.039)、DDFS (HR=0.335, P=0.035)的独立保护性预后因素。[讨论]乳腺癌原发灶免疫微环境的状态与预后密切相关,两者之间的关系受到激素受体表达以及辅助治疗的影响。本研究首次提出,CD4+细胞癌巢浸润、T-bet+间质细胞密度、TSLP间质阳性细胞百分比等免疫相关指标具有预后价值,有希望通过今后大样本前瞻性研究的验证作为预后指标被应用于临床。虽然受限于较小的样本量而无法得出肯定结论,但本研究观察到,免疫微环境状态相关指标是潜在的辅助治疗长期疗效预测指标,值得今后进一步研究。