糖尿病是一种目前正严重威胁人类健康的非传染性疾病，而且70％的患者位于中低收入国家。中国的糖尿病患者位列世界第二，达到了4320万之多。GLP-1可以通过激活胰岛β细胞中的GLP-1受体，来增加胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌，从而达到治疗Ⅱ型糖尿病的目的，但其能够被DPP-Ⅳ快速降解，因而在体内的半衰期小于两分钟。截至目前为止，GLP-1受体仍然没有被解析出晶体结构，因此展开不需要晶体结构的靶向GLP-1受体的抗Ⅱ型糖尿病药物的设计具有很重要的现实意义。本文采用了计算机辅助药物设计的方法和基于统计学习的定量构效关系建模方法，针对糖尿病的治疗靶标GLP-1受体进行了抗Ⅱ型糖尿病的药物设计研究。　　论文第一章概述了糖尿病及其治疗策略，简要介绍了计算机辅助药物设计方法。　　第二章为GLP-1受体与激动剂作用模式研究。以B族GPCR晶体结构为模板构建了GLP-1受体的同源模型，并结合分子动力学模拟和分子对接的方法分析GLP-1与GLP-1受体的作用模式，判断配体GLP-1在受体中究竟以直型还是L型构象存在。同时，基于配体的药效团也被构建，并且将之叠合到对接的复合物模型中，观察其药效团特征与关键残基的匹配情况，两个模型相互验证合理性。此外，通过基于药效团的虚拟筛选，筛选得到一系列化合物，并对筛选得到的化合物进行了细胞和分子水平的药理测试。　　第三章介绍了GLP-1受体激动剂分类模型构建。通过整合定量高通量筛选数据，构建了两个不同的训练集。然后采用6种分子指纹和6种建模方法，为不同数据集构建了分类预测模型，并且使用五倍交叉验证和外部验证的方式对这些模型的预测能力和鲁棒性进行了检验，获得的最好模型在交叉验证和外部验证中的准确率均超过了80％。此外，我们还进行了优势子结构分析，获得了7个与GLP-1受体结合相关的关键子结构，可以为GLP-1受体小分子激动剂的发现和改造提供帮助。　　第四章是对全文工作的总结。