目的:高血压被认为是最常见的慢性病，是心脑血管疾病的主要危险因素，严重威胁人类的健康。但是，到目前为止高血压的发病机制尚不完全清楚，研究表明，高血压的发展涉及多因素、多阶段的过程，受环境因素和遗传因素以及它们交互作用的影响。除此之外，高血压前期开始受到国内外学者的关注，证据显示即使不患有高血压，升高的血压水平也会增加心血管疾病的发病率和死亡率。遗传学家将除遗传信息和基因组以外的所有因素广义的称之为环境因素。年龄、性别、吸烟、饮酒、钠盐摄入量等是影响血压水平的常见因素，除此之外，研究发现大约30～40％的血压变化可归因于遗传因素。　　5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性（5，10-methylenetetrahydrofolatereductase，MTHFR）是同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)代谢循环过程中的关键限速酶，该酶还原5，10-亚甲基四氢叶酸(5，10-methylenetetrahydrofolate，5，10-CH2-THF)为5-甲基四氢叶酸（5-methyltetrahydrofolate，5-CH3-THF）。MTHFR处在一个重要的代谢分支点决定叶酸衍生物是被Hcy代谢循环所利用，还是参与DNA的甲基化或DNA/RNA的生物合成。编码MTHFR的基因最常见的突变是C677T基因多态性。突变降低酶活性进而导致Hcy代谢途径受阻形成高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia，HHcy)和/或引发DNA低甲基化，导致血压升高。截至目前，虽然大量的流行病学研究探索了MTHFR C677T基因多态性和血压以及高血压的关系，但是结果不尽一致。而且全基因组关联研究显示遗传位点的累积效应只能解释＜2.5％的血压变化。造成这种差异的原因很多，最受学者关注的一个假设是环境暴露可能通过多条生物学途径影响了遗传因素对血压的效应，即血压的变化受到基因-环境交互作用的影响。　　甲硫氨酸合成酶还原酶（methionine synthase reductase，MTRR）是Hcy代谢循环过程中的另一个关键酶，编码该酶的基因最常见的突变是A66G基因多态性。同样，突变影响Hcy的代谢过程以及DNA的甲基化，可能和升高的血压存在关联，但是关于两者关系的流行病学研究目前还很欠缺。除此之外，有研究发现MTRRA66G和MTHFR C677T基因多态性可能存在联合作用影响Hcy水平。因此，推测这两个基因多态性可能对血压也存在潜在的交互作用。而且，MTRR A66G基因多态性和血压的关系同样可能受到环境因素的调节作用。　　先前的动物实验和细胞实验显示HHcy通过损伤内皮功能，促进氧化应激，诱导小动脉收缩，降低肾脏功能以及引起动脉硬化等机制导致血压升高。由上可知，MTHFR C677T和MTRR A66G基因多态性通过影响Hcy的水平进一步影响血压水平。目前，HHcy被认为是高血压的一个新的潜在危险因素。尽管如此，在不同种族人群中开展的流行病学研究结果尚不一致，而且在中国人群中此类探究很少。因此，在中国人群中开展Hcy水平和血压关系的研究很有必要。　　根据以上假设，本研究通过开展大样本的横断面研究探索中国北方人群Hcy代谢循环中的两个常见基因多态性(MTHFR C677T和MTRR A66G基因多态性)、高血压相关危险因素以及它们之间的交互作用对血压的影响;同时，探索Hcy水平和血压的关系，量化评估高血压相关危险因素在其中所起的作用。　　研究方法:1、研究对象。(1) MTHFR C677T和MTRR A66G基因多态性与环境因素交互作用对血压影响的横断面研究人群。随机选择自2010年1月至2012年12月在天津市大港油田总医院体检中心进行常规健康检查的1801名符合纳入标准的本地区汉族工作人员和社区居民作为研究对象。(2) Hcy和环境因素交互作用与血压关系的横断面研究人群。自2015年4月至6月，采用多阶段系统性抽样方法在沈阳市沈河区招募2615名符合入选标准的常住居民作为研究对象。2、流行病学调查。由调查员对研究对象进行面对面的问卷调查和体格检查。使用的问卷主要包括两大部分，第一部分收集研究对象的人口学特征，第二部分收集研究对象的生活行为因素等信息。3、样品采集。(1)血样采集:采集研究对象空腹至少8小时后的静脉血，注入到含有抗凝剂的离心管中，摇匀，放入-80℃冰箱中保存待测。(2)口腔黏膜上皮细胞采集:用普通医用消毒棉签反复刮拭研究对象的面颊内壁黏膜20次，常温干燥后放于干净的信封中保存待测目标基因型。4、MTHFR C677T和MTRRA66G基因多态性检测。利用TaqMan-MGB技术进行MTHFR C677T和MTRR A66G位点基因分型。5、血常规检测。血浆总胆固醇(total cholesterol，TC)、甘油三脂(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、空腹血糖(fastingplasma glucose，FPG)、尿酸以及Hcy水平的检测均使用全自动生化分析仪进行测定。6、统计学分析。使用SPSS17.0和STATA12.0统计软件进行统计学分析。对符合正态分布的指标结果用均数±标准差表示，对不服从正态分布的指标结果用中位数（四分位数）表示。遗传平衡定律(Hardy-Weinberg equilibrium，HWE)检验采用拟合优度x2检验。两组之间的连续变量比较采用Student t-检验，多组之间的连续变量比较采用方差分析，两组或多组间的分类变量比较采用x2检验。采用非条件logistic回归分析方法进行MTHFR C677T和MTRR A66G基因多态性、血浆Hcy水平以及相关危险因素的单独或联合作用与高血压前期和高血压发生风险的关系的检验。采用交互作用超额相对危险度(relative excess risk due to interaction，RERI)和相对应的95％置信区间(confidence interval，CI)判定在相加模型下基因-环境或Hcy-环境的交互作用。采用广义线性回归分析方法分析在不同基因型人群中相关危险因素与SBP和DBP的关系;或不同危险因素亚组人群中Hcy水平与SBP和DBP的关系。双侧P＜0.05被认为差异具有统计学意义。　　结果:1、MTHFR C677T基因多态性和血压的关系。MTHFR C677T基因多态性和高血压前期在五种遗传模型中均存在显著关联:杂合共显性模型(比值比(oddsratio，OR)=1.66，95％CI=1.19-2.32，P=0.003)、纯合共显性模型(OR=2.23，95％CI=1.56-3.18，P＜0.001)、显性模型(OR=1.87，95％ CI=1.37-2.57，P＜0.001)、隐性模型(OR=1.55，95％ CI=1.19-2.00，P=0.001)和等位基因模型(OR=1.41，95％ CI=1.21-1.66，P＜0.001)。MTHFR C677T基因多态性和高血压在纯合共显性模型（OR=2.42，95％CI=1.07-5.45，P=0.034）中存在显著关联。2、MTRR A66G基因多态性和血压的关系。在所有遗传模型下，MTRR A66G基因多态性和高血压前期以及高血压不存在显著关联。3、MTHFR C677T和MTRR A66G基因多态性联合作用与血压的关系。和CC/AA联合基因型相比，TT/GG、CT/AA、CT/AG、TT/AA和TT/AG基因型携带者进入高血压前期的风险分别增加了267％(OR=3.67，95％CI=1.51-8.95,P=0.004),77％(OR=1.77,95％ CI=1.14-2.73,P=0.011)、82％(OR=1.82,95％ CI=1.13-2.95,P=0.014)、130％(OR=2.30,95％ CI=1.44-3.68,P=0.001)和130％(OR=2.30,95％ CI=1.38-3.83,P=0.001)。CC/AG、CT/AA、CT/AG、TT/AA和TT/GG联合基因型携带者发生高血压的风险分别增加113％(OR=2.13，95％=1.18-3.86,P=0.012)、62％(OR=1.62,95％=1.03-2.57,P=0.038)、95％(OR=1.95,95％=1.20-3.17,P=0.007)、98％(OR=1.98,95％=1.23-3.20，P=0.005)和145％(OR=2.45，95％=1.14-5.25，P=0.021)。4、单纯环境因素和血压的关系。超重/肥胖(OR=1.81，95％CI=1.21-2.71，P=0.004)和脂代谢紊乱(OR=1.77，95％CI=1.18-2.65，P=0.006)与高血压前期存在显著关联。年龄(OR=1.08，95％CI=1.05-1.10，P＜0.001)，超重/肥胖(OR=1.07，95％ CI=1.05-1.10，P＜0.001)和糖尿病(OR=2.09，95％CI=1.14-3.83，P=0.017)与高血压存在显著关联。5、MTHFRC677T和MTRR A66G基因多态性和环境因素交互作用与血压的关系。对于MTHFRC677T基因多态性，年龄＞45岁且携带CT+TT基因型的个体罹患高血压的风险显著大于年龄和CT+TT基因型对高血压风险的单独作用。超重/肥胖且携带CT+TT基因型的个体罹患高血压的风险显著大于超重/肥胖和CT+TT基因型的单独作用。交互分析结果表明，相对应的RERI分别为1.85(95％ CI=-0.40-4.09，P=0.106，统计检验呈边缘显著性)和1.69（95％ CI=0.37-3.00，P=0.012）。暗示MTHFR C677T基因多态性和年龄、超重/肥胖对高血压发生风险可能存在交互作用。除此之外，MTRR A66G基因多态性和体力活动对高血压可能存在交互作用，相对应的RERI为0.56(95％ CI=-0.05-1.18，P=0.074)，统计检验呈边缘显著性。6、Hcy水平和血压的关系。Hcy水平和SBP(β=1.79，95％ CI=0.56-3.02)，DBP(β=1.28，95％ CI=0.40-2.16)以及高血压(OR=1.88，95％ CI=1.50-2.37)存在显著关联。HHcy使罹患高血压的风险增加54％(OR=1.54，95％ CI=1.25-1.89，P＜0.001)。7、HHcy和环境因素交互作用与血压的关系。基于相加模型的交互分析结果显示，HHcy和年龄、高血压家族史、体力活动、超重/肥胖以及脂代谢紊乱对高血压可能存在交互作用，相对应的RERI分别为1.26(95％ CI=0.12-2.40，P=0.030)、1.89(95％ CI=0.76-3.01，P＜0.001)、0.44(95％ CI=-0.04-0.91,P=0.069)、0.74(95％ CI=0.10-1.38,P=0.023)和0.47（95％ CI=0.08-0.86，P=0.018）。8、Hcy水平和环境因素交互作用与血压的关系。Hcy水平和高血压家族史对SBP和DBP水平有显著的交互作用（P分别为0.038和0.020）;Hcy水平和体力活动以及超重/肥胖对DBP水平可能存在交互作用（P分别为0.003和0.035）。　　结论:1、MTHFR C677T基因多态性可能是影响所选人群血压升高的遗传易感因素。2、MTRR A66G基因多态性和MTHFR C677T基因多态性可能存在联合作用导致血压升高。3、MTHFR C677T基因多态性和年龄，超重/肥胖对高血压发生风险可能存在交互作用。4、MTRR A66G基因多态性和体力活动对高血压发生风险可能存在交互作用。5、升高的Hcy水平可能是影响所选人群血压升高的易感因素。6、HHcy和年龄、高血压家族史、缺乏体力活动、超重/肥胖以及脂代谢紊乱可能存在交互作用导致更高的高血压发病风险。7、Hcy水平和高血压家族史、体力活动以及超重/肥胖可能对SBP和DBP水平存在交互作用。