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目的:表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)突变是非小细胞肺癌最重要的驱动基因之一,多项临床研究显示,EGFR突变与表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)的疗效明显相关,然而目前一些研究显示不同EGFR突变类型(EGFR 19外显子突变、EGFR 21外显子突变等)患者的疗效存在差异,具体机制尚不明确。星形胶质细胞上调基因-1(astrocyte elevated gene-1,AEG-1)作为一种原癌基因,是多种肿瘤预后的独立危险因素,且AEG-1与EGFR突变均与PI3K/Akt通路有关,那么AEG-1是否可以作为协助筛选肺癌EGFR靶向治疗的分子预测指标,目前国内外鲜有报道。本研究旨在探讨EGFR基因敏感突变的晚期肺腺癌患者中,不同EGFR基因突变类型与患者临床病理特征、靶向疗效及预后的关系,并采用免疫组化方法检测AEG-1蛋白在不同EGFR突变基因类型患者肿瘤组织中的表达情况,对AEG-1与EGFR-TKIs疗效及预后的关系进行初步探讨,探讨EGFR突变患者EGFR-TKIs靶向治疗人群的疗效预测和预后评估的参考指标。方法:收集河北医科大学第四医院2010年5月至2014年10月收治的EGFR突变并行口服EGFR-TKIs治疗的晚期肺腺癌患者临床资料,共115例。临床分期为ⅢB/Ⅳ期,既往均接受过组织病理标本EGFR基因检测(流氏荧光杂交法,检测位点包括18、19、20和21外显子),结果为EGFR敏感突变,确诊后接受EGFR-TKIs分子靶向治疗,包括下述其中一种:吉非替尼,250 mg,1/日,或厄洛替尼,150 mg,1/日,或埃克替尼,125mg,3/日,直至疾病进展或药物不良反应无法耐受。对患者临床病理资料进行回顾,同时对患者进行随访,按照CT影像RECIST1.1标准进行疗效评价,记录患者无进展生存期(PFS)及总生存期(OS)。随访时间截止至2015年9月30日、死因为原发肿瘤或其它疾病的日期、失访日期。在此期间死因为肺腺癌相关疾病者或在服用EGFR-TKIs过程中出现疾病进展者为完全数据,若生存、影像学评价无进展或死因为其他疾病按截尾值处理。本研究主要研究终点为PFS,次要研究终点为OS、客观有效率(ORR)、疾病控制率(DCR)。调取这些患者的石蜡包埋标本,重新制备切片,行AEG-1免疫组化检测,根据中位免疫组化评分值9分作为截断点,将病例资料分为AEG-1高表达组与AEG-1低表达组。将实验所得数据输入SPSS 21.0统计分析软件,将患者性别、年龄、分期、吸烟史、EGFR突变类型、治疗时机、EGFR-TKIs种类、AEG-1表达情况等临床病理特征进行赋值,对计数资料进行卡方检验,应用log-rank检验对EGFR 19外显子突变和EGFR 21外显子突变两组患者进行组间生存比较,以及对AEG-1低表达和AEG-1高表达两组患者进行组间生存比较,并应用Cox比例风险回归模型进行临床病理特征单因素分析,将单因素分析中P<0.10的临床病理特征纳入Cox多因素分析,得出影响EGFR靶向治疗的独立预后因素。以P<0.05为统计学上差异有显著性。结果:本组115例患者中位随访时间为21.2个月。在其治疗或随访过程中,65例死亡(56.5%),3例失访(2.61%)。对112例资料完整患者进行分析,结果如下:1、临床病理特征1.1 EGFR 19外显子突变和EGFR 21外显子突变患者在性别、年龄、分期、吸烟史、治疗时机、EGFR-TKIs种类等临床病理特征方面无明显差异。1.2其中89例晚期肺腺癌患者组织免疫组化检测结果显示,AEG-1均表达阳性,以中位免疫组化评分9分为截断点,分为AEG-1高表达组共46例,AEG-1低表达组共43例。AEG-1高表达组以EGFR 21外显子突变多见,AEG-1低表达组以EGFR 19外显子突变多见,两组患者在EGFR突变类型方面存在显著差异(P=0.003),而在性别、年龄、分期、吸烟史、治疗时机、EGFR-TKIs种类等临床病理特征方面两组无明显差异。2、疗效及生存分析2.1 EGFR突变型患者EGFR-TKIs治疗早期临床疗效评价:112例EGFR突变患者中,CR患者1例(1/112,0.89%),PR患者50例(50/112,44.6%),SD患者42例(42/112,37.5%),PD患者19例(19/112,17.0%),客观有效率为45.5%(51/112),疾病控制率为83.0%(93/112)。56例EGFR 19外显子突变患者中,CR患者0例(0/56,0%),PR患者33例(33/56,58.9%),SD患者18例(18/56,32.1%),PD患者5例(5/56,8.9%),ORR为58.9%(33/56),DCR为91.1%(51/56)。48例EGFR 21外显子突变患者中,CR患者1例(1/48,2.08%),PR患者17例(17/48,35.4%),SD患者19例(19/48,39.6%),PD患者11例(11/48,22.9%),ORR为37.5%(18/48),DCR为77.1%(37/48)。EGFR 19外显子突变疗效好于EGFR 21外显子突变患者,两组间的ORR(P=0.029)和DCR(P=0.049)差异有统计学意义。另8例其他不常见EGFR突变类型中,18外显子突变患者SD者2例(2/3,66.7%),PD者1例(1/3,33.3%);19及21外显子双重突变患者有2例,1例SD,1例PD;18及20外显子双重突变患者1例,为SD;21及20外显子双重突变患者1例,为SD;19及20外显子双重突变患者1例,其中20外显子为T790M耐药突变,疗效评价为PD。2.2 PFS分析:112例患者使用EGFR-TKIs治疗中位PFS为11.8个月。2.2.1不同EGFR突变类型的PFS分析:19外显子突变患者的中位PFS为19个月,21外显子突变患者的中位PFS为10个月,两者有显著统计学差异(P<0.001)。2.2.2不同AEG-1表达水平的PFS分析:89例行组织免疫组化检测的患者中位PFS为14个月,AEG-1高表达者中位PFS为10个月,而低表达者为19.9个月,两组间有显著差异(P=0.01)。2.2.3 PFS的COX分析:单因素分析显示,与肺腺癌EGFR突变患者EGFR-TKIs治疗PFS相关的因素有:EGFR突变类型(P<0.001)、AEG-1蛋白表达水平(P=0.012)、EGFR-TKIs药物选择(P=0.005)。多因素分析显示,突变类型、AEG-1表达水平为影响肺腺癌EGFR突变患者EGFR-TKIs治疗预后的独立性因素。2.2.3.1突变类型:EGFR 21外显子突变的患者出现疾病进展的相对危险度是EGFR 19外显子突变患者的1.744倍。突变类型对患者EGFR-TKIs治疗预后有显著影响(P=0.035)。2.2.3.2 AEG-1表达水平:AEG-1高表达患者出现疾病进展的相对危险度是AEG-1低表达患者的1.839倍。AEG-1表达水平对患者EGFR-TKIs治疗预后有显著影响(P=0.012)。2.3 OS分析:112例患者使用EGFR-TKIs治疗中位OS为28个月。2.3.1不同EGFR突变类型的OS生存分析:19外显子突变患者的中位OS为32.8个月,21外显子突变患者中位OS为21.6个月,两者比较亦有显著差异(P=0.031)。2.3.2不同AEG-1表达水平的OS生存分析:89例行组织免疫组化检测的患者中,AEG-1高表达者中位OS为22.9个月,而低表达者中位OS为32.8个月,两组间亦有显著差异(P=0.026)。2.3.3 OS的COX分析:单因素分析显示,肺腺癌EGFR突变患者EGFR-TKIs治疗的OS相关的因素有EGFR突变类型(P=0.020)、AEG-1蛋白表达水平(P=0.029)、EGFR-TKIs药物选择(P=0.027)。多因素分析显示,AEG-1表达水平是影响肺腺癌EGFR突变患者EGFR-TKIs治疗后总生存的独立性因素。AEG-1高表达患者死亡的相对危险度为AEG-1低表达患者的1.975倍。AEG-1表达水平对患者总生存期有显著影响(P=0.026)。结论:1、不同EGFR基因突变类型患者对EGFR-TKIs治疗疗效不同,19外显子突变的患者较21外显子突变患者应用EGFR-TKIs治疗的ORR、DCR更高,PFS和OS更长。2、不同EGFR基因突变类型癌组织中AEG-1蛋白的表达水平存在差异,EGFR 21外显子突变组织的AEG-1蛋白表达水平较EGFR 19外显子突变组织高。AEG-1高表达患者较AEG-1低表达患者预后差,PFS、OS明显缩短。3、EGFR基因类型与AEG-1表达水平结合考虑可为晚期肺腺癌患者EGFR-TKIs分子靶向治疗的预后(PFS和OS)提供参考。4、EGFR基因突变类型以及AEG-1表达水平均可为EGFR基因突变晚期肺腺癌患者EGFR-TKIs个体化靶向治疗PFS独立的影响因素,而后者对于OS有所影响,有待扩大样本数印证。