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目的:他汀类药物是羟甲戊二酰辅酶A还原酶的选择性抑制剂(HMGCR),临床作为治疗高血脂的首选药物;临床运用阿托伐他汀存在诱发肝损伤的风险,其机制可能与其改变体内胆汁酸代谢而引起胆汁酸淤积有关,而体内胆汁酸代谢又受时钟基因的调控。本研究旨在探讨不同剂量阿托伐他汀30d给药和临床剂量三个月给药对小鼠肝脏胆汁酸代谢和时钟基因表达的影响,为其安全应用提供实验依据。方法:一个月实验:将昆明种小鼠随机分为4组(空白对照组,阿托伐他汀10 mg/kg,30 mg/kg,100 mg/kg),每组5只。连续灌胃一个月,对照组每天灌胃给予等体积蒸馏水;三个月给药实验:将昆明种小鼠随机分为2组(空白对照组,阿托伐他汀床剂量组10 mg/kg),每组10只。末次给药1h后取血、肝。测定血清中ALT的变化,HE染色观察肝脏病理变化,逆转录PCR法测定应激基因,胆汁酸代谢基因和生物钟基因的表达。结果:一个月实验中阿托伐他汀对动物体重、肝脏指数和血清ALT水平均无明显影响,但可诱导肝脏应激基因Egr-1和MT-1的表达。肝脏病理结果显示在高剂量组(100 mg/kg)可见肝细胞肿胀和散在的羽毛样变性。与对照组相比各给药组胆汁酸代谢基因Cyp7a1,SHP,FXR基因表达有不同程度的增加,而胆汁酸转运体基因Bsep,Ntcp,Ost-α,Ost-β的表达则呈现出下调的趋势。因Cyp7a1的表达呈昼夜节律,我们进一步研究了其对时钟基因的影响。结果显示阿托伐他汀明显上调时钟核心基因Bmal1和Npas2的表达,抑制时钟负反馈基因Per2、Per3和靶基因Dbp、Tef的表达。三个月临床剂量给药结果显示阿托伐他汀连续给药90d对小鼠无毒性作用,小鼠体重、肝重、血生化指标和肝脏应激基因均无明显变化。阿托伐他汀能够明显升高肝组织中胆汁酸代谢基因Cyp7a1,SHP,FXR基因表达,并同样伴随着生物钟基因Bmal1和Clock表达的升高。但在三个月实验中阿托伐他汀对肝脏胆汁酸合成相关基因的诱导作用相对温和,且对肝脏时钟负反馈基因和靶基因的表达无明显作用。结论:阿托伐他汀无论在一个月大剂量给药还是临床剂量三个月给药均显示出较高的安全性,但其能诱导胆汁酸合成限速酶Cyp7a1表达升高的同时并伴随着时钟基因的改变;三个月灌胃给予临床剂量的阿托伐他汀对小鼠肝脏相关基因表达的影响与一个月实验结果相似,但作用相对温和。